[发明专利]一种具有P-gp抑制作用的PLV2K-PLGA纳米粒的制备及在口服给药中的应用

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂新剂型领域，涉及具有P-gp抑制作用的PLV2K-PLGA纳米粒的制备及在口服给药中的应用。

背景技术

目前化疗是治疗癌症的主要手段，且给药方式以注射为主。这样短期效果较好，但是其毒副作用很大，患者易产生很多不良反应，而口服化疗药则可以避免静注产生的毒副作用，提高患者的顺应性，所以口服抗癌药物的化疗方式具有很好的市场前景。但很多抗肿瘤药物如紫杉醇、长春新碱等，由于其水溶解性差、膜渗透性低以及肠腔中P-gp外排作用等导致其口服生物利用度低，阻碍了口服化疗的顺利开展。而聚合物纳米粒作为口服药物的载体可通过如下几种途径提高药物的口服吸收(1)提高化疗药物的溶解性，保护药物免受胃肠道的酶解；(2)通过胞吞作用跨过肠细胞粘膜，避免肠细胞P-gp对包裹在纳米粒内部药物的外排；(3)通过派伊尔氏集合淋巴结(Peyer’spatch,PP)上的M细胞介导经淋巴循环进入体循环，从而绕过了门静脉避免了肝脏的首过代谢，进一步提高了药物的口服吸收。而且杂化材料PLV2K具有显著的长循环、P-gp抑制作用和协同抗肿瘤功能，进而使得制备的PLV2K-PLGA纳米粒能显著提高抗肿瘤药物的溶解性和渗透性，提高其口服生物利用度，对口服抗癌药物的开发提供了广阔的前景。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有P-gp抑制作用的PLV2K-PLGA纳米粒，其以PLGA为载体，以具有P-gp抑制作用的两亲性共聚物载体赖氨酸桥连的聚乙二醇2000二维生素E琥珀酸酯(PLV2K)为杂化材料而制备纳米粒。

本发明是通过以下技术方案实现的：

本发明所述的PLV2K-PLGA纳米粒包括药物、载体、PLV2K、表面活性剂，其中，药物：载体＝1～12.5％，优选为1～5％，PLV2K：载体＝0.01％-1％。

所述的PLV2K为赖氨酸桥连的聚乙二醇2000二维生素E琥珀酸酯，其制备见ZL201210061032.3；

所述的载体为PLGA或PCL；

所述的表面活性剂为聚氧乙烯35蓖麻油、吐温-80、泊洛沙姆188、聚乙烯醇PVA、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯TPGS中的一种或几种，优选聚乙烯醇PVA。

所述的药物为难溶性药物、蛋白质或基因药物，所述的难溶性药选自：抗肿瘤药物，选自紫杉醇及其同系物。

本发明所述的纳米粒采用乳化溶剂挥发法制备，步骤如下：

乳化溶剂挥发法是将一定量的载体材料、PLV2K和药物同时溶解于有机溶剂中形成油相，将油相滴加到含有表面活性剂的水相中，冰浴探头超声乳化5-10min，挥去有机溶剂，即可得到带有蓝色乳光的纳米颗粒溶液。

所述的油相与水相的体积比例为1：1-6；

所述的有机溶剂为二氯甲烷或氯仿；

所述的水相中表面活性剂的浓度为0.5％-3％，优选为1％-2％；

所述的超声功率为100-500w。

本发明第二个目的在于提供上述所制备的纳米粒在药物制剂中的应用，尤其是在提高多种药物的口服生物利用度中的应用。

本发明具有以下有益效果：将赖氨酸桥连的聚乙二醇2000二维生素E琥珀酸酯(PLV2K)作为杂化材料制备PLGA纳米粒，方法简单易行，且纳米粒的粒径较小较均一，包封率高，稳定性好。可作为难溶性药物、蛋白质或基因药物的储库。体外实验证明本发明纳米粒具有P-gp抑制作用，且杂化材料的使用又能增强抗肿瘤效果，明显的提高了抗肿瘤药物的口服生物利用度。

附图说明

图1为本发明实施例1的PLV2K-PLGA纳米粒的动态光散射测定纳米颗粒粒径图。

图2为本发明实施例1的PLV2K-PLGA纳米粒的透射电镜图。

图3为本发明实施例1的载药PLV2K-PLGA纳米粒，原料药，空白辅料及物理混合物的X射线衍射图。

图4为本发明实施例2中载药PLV2K-PLGA纳米粒，TPGS-PLGA纳米粒及PLGA纳米粒在pH7.4中的释放行为图。

图5为本发明实施例3的PLV2K-PLGA纳米粒，TPGS-PLGA纳米粒及PLGA纳米粒，溶液剂在体原位肠灌流的(Ka)柱状图。

图6为本发明实施例3的PLV2K-PLGA纳米粒，TPGS-PLGA纳米粒及PLGA纳米粒，溶液剂在体原位肠灌流的(Papp)柱状图。

图7为本发明实施例4的香豆素6溶液剂在大鼠十二指肠、空肠、回肠、结肠中的分布。