[发明专利]一种阿加曲班手性中间体水解物的纯化方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种阿加曲班手性中间体水解物的纯化方法，属于医药化工领域。

背景技术

阿加曲班是一种新型凝血酶抑制剂，可逆地与凝血酶活性位点结合，可用于缺血性脑梗死急性期病人的抗凝治疗。用以肝素诱发的血小板减少和血栓综合症。比肝素有更好的抗凝和抗血栓作用，是目前为止世界上批注的用于急性缺血性脑卒中治疗的唯一的合成药物。药物中杂质可能会降低药物的疗效、影响药物的稳定性，甚至可能对人体健康产生危害或产生其他副作用，因此，药物的除杂显得尤为重要。

现有专利CN201310508082.6公开了一种阿加曲班中间体的制备方法，其中阿加曲班中间体水解物的精制采用甲醇、丙酮、乙醇、水混合精制，需要经过2～3次的精制，才能使纯度达到99.9％。但是，本方法在精制过程中使用了大量有机溶剂甲醇、丙酮，其中甲醇属于二类溶剂，毒性环境破坏性大，丙酮易燃易爆，安全性低，并且毒性较大，甲醇与丙酮与水互溶，回收困难，造成浪费和环境污染。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有的缺陷，提供了一种阿加曲班中间体水解物的纯化方法。该方法得到的阿加曲班纯度与收率均很高，所用试剂毒性小。

本发明为进一步解决上述背景技术中的问题，本发明提供了如下技术方案：

一种阿加曲班手性中间体水解物的纯化方法，其特征在于：将阿加曲班中间体水解物粗品、纯水、甘油、吸附剂按照比例混合，在60～85℃保温10～50分钟，趁热过滤除去吸附剂，母液于-1～2℃保温析晶1～5小时，过滤，冷水冲洗，晾干，得阿加曲班中间体水解物精制品。

上述任一方案中优选的是，为了使阿加曲班中间体水解物的纯度更高，对原料的用量进行了限定，阿加曲班中间体水解物粗品：纯水：甘油：吸附剂的质量比为1：30～50：0.0005～0.002：0.005～0.03。

上述任一方案中优选的是，阿加曲班中间体水解物粗品：纯水：甘油：吸附剂的质量比为1：35～45：0.0008～0.0015：0.008～0.02。

上述任一方案中优选的是，阿加曲班中间体水解物粗品：纯水：甘油：吸附剂的质量比为1：39：0.001：0.01。原料选择该配比时，阿加曲班中间体水解物的纯化效果最好，产率最大。

上述任一方案中优选的是，所述吸附剂为13X型分子筛，13X型分子筛的孔径能够吸附分子粒径大于小于的分子，阿加曲班中间体水解物中混有的杂质粒径在到之间，13X型分子筛可对杂质进行选择性吸附。

上述任一方案中优选的是，阿加曲班中间体水解物粗品、纯水、甘油、吸附剂按照比例混合后，在65～85℃保温20～40分钟。

上述任一方案中优选的是，阿加曲班中间体水解物粗品、纯水、甘油、吸附剂按照比例混合后，在75℃保温30分钟。在75℃时，阿加曲班中间体水解物粗品能够快速全部溶解，保温30分钟，是为了使阿加曲班中间体水解物粗品溶解充分。在较低的温度、较短的时间下，可以降低能源消耗，并获取最好的纯化效果。

上述任一方案中优选的是，析晶过程中，母液于-0.5～1℃保温析晶1.5～2.5小时。

上述任一方案中优选的是，析晶过程中，母液于0℃保温析晶2小时，在0℃下析出的晶体量最多，纯度最高，2个小时是为了析晶充分又不至于过多的杂质析出，在一个合适的时间条件下既保证了收率，也保证了对杂质的去除效果。

除了上面所描述的本发明解决的技术问题、构成技术方案的技术特征以及由这些技术方案的技术特征所带来的优点之外，本发明所能解决的其他技术问题、技术方案中包含的其他技术特征以及这些技术特征所带来的优点，将作进一步详细的说明。

本发明具有的优点和积极效果是：由于本发明采用如上技术方案，即阿加曲班中间体水解物粗品采用纯水-甘油-13X型分子筛精制方法，采用便宜无毒化学稳定的13X型分子筛吸附剂，对阿加曲班中间体水解物中混有的杂质具有高效选择性吸附作用。溶剂只选用纯水和微量甘油，甘油为常用的润肤剂、润肠剂，无毒不挥发，性质稳定。然后通过加热溶解，过滤去除吸附剂和杂质，降温结晶。本发明提供的技术方案整体精制体系无毒无害，环境友好，精制效果好，一次精制品纯度99.90％以上，单杂控制在不高于千分之一，且易于实现工业化量产。

具体实施方式

下面对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是，对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。