[发明专利]一种葛根素曲马多的制备工艺

说明书

本发明公开了一种葛根素曲马多的制备工艺，涉及生物化学技术领域，包括化合物a的氢化还原、化合物b与乙酸酐发生酯化反应、化合物c与对甲氧基苯乙酰氯反应、化合物d的还原反应、化合物e与DMFDMA反应、化合物f还原为葛根素、葛根素曲马多的合成七个工艺过程，本发明合成了一种新的化合物葛根素曲马多，不仅具有与曲马多相当的镇痛效果，且能从根本上减少药物用量，降低药物耐受性与成瘾性，一定程度减缓其对消化系统及循环系统的副作用，控制不良反应,从而实现临床上更加安全有效地用药。

技术领域

本发明涉及生物化学技术领域，具体涉及一种葛根素曲马多的制备工艺。

背景技术

曲马多是一种应用比较广泛的中枢作用镇痛药，临床适应证为各种急、慢性中度至次重度疼痛。根据目前的研究结果显示其主要通过阿片和非阿片机制起到镇痛作用。曲马多通过阿片机制的镇痛作用主要有赖于其在体内的代谢物M1(1-0-去甲基曲马多)作用，其单体原药及在生物体内的代谢物M1可与脑内μ阿片受体产生弱亲和力的结合。而M1与μ受体的亲和力强于曲马多原药160～300倍，可以诱导出较强的阿片受体激动作用；曲马多对中枢神经元再摄取去甲肾上腺素(NE)和5-羟色胺(5-HT)起轻度抑制作用，从而增加脑内单胺类神经递质水平。研究表明，NE和5-HT等单胺类神经递质参与脊髓水平下行伤害性刺激的调控，NE通过α2肾上腺素能受体，5-HT通过5-HT2受体的作用分别阻抗伤害性冲动的传导，从而降低疼痛的敏感性。曲马多的这一药理学作用与其空间结构有直接关系。曲马多是一个对映消旋混合体，2种对映体对不同的受体具有不同的亲和力：(+/-)-曲马多可选择性激动μ受体，并抑制5-HT的再摄取；而(-)-曲马多主要抑制NE的再摄取，这两种对映体对镇痛作用具有互补和协同作用。曲马多具有使用方便、镇痛作用时间较长、镇痛强度下降缓慢等特点，是缓解慢性疼痛的理想药物。

曲马多的镇痛作用，是通过弱阿片样激动与NE和5-HT等单胺类神经递质对疼痛调控的共同作用，形成一种阿片机制和非阿片机制结合的协同作用方式。曲马多的这种双重镇痛机制有别于通过激活阿片受体的镇痛作用机制，这是其具有弱阿片受体结合作用但却具有较强镇痛作用的主要原因，因而也受到国际镇痛领域的关注。

随着曲马多在临床上日益广泛应用，其不良反应也越来越多地显现出来。除恶心、呕吐、出汗、眩晕等常见不良反应外，还有因过量服用导致的心房纤颤、尿潴留、低钾麻痹、药物变态反应以及精神症状如四肢抽搐、癫痫、意识丧失等。由于曲马多具有激动阿片受体和抑制5-HT、NE等单胺类神经递质的再摄取的双重作用机制，因此，其副作用可能是由刺激阿片受体作用(如恶心、呕吐、困倦、便秘、尿潴留等)引起或由于5-HT、NE再摄取抑制作用(如头疼、眩晕、出汗、口干等)所致。由于曲马多具有增加脑内NE和5-HT水平的作用，因此理论上可能会增加强化效应以及精神依赖性和滥用潜力；依赖与滥用本身即是机体的一种中毒现象，也是导致曲马多过量的原因，是造成曲马多中毒甚至死亡的重要根源。当进入机体的物质积累达一定量后，能与体液或组织发生生物化学作用或生物物理作用，扰乱或破坏机体的正常生理功能，引起暂时性或持久性的病理状态，甚至危及生命。

发明内容

本发明所要解决的问题是提供一种可大大降低曲马多的依赖性和毒性，且具有良好的镇痛效应的葛根素曲马多。

为了实现上述目的，本发明采取的技术方案为：所提供的一种葛根素曲马多制备工艺，包括下述工艺步骤：

(1)化合物a的氢化还原：在500mL氢化瓶中加入(300-350)mL甲醇和原料a(18-21)g，在氮气保护下小心加入(5-8)g无水Pd/C，反应液用氮气置换3次，再用氢气置换3次后，在室温下搅拌反应(2-5)h，反应液用硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液减压蒸干得化合物b。