[发明专利]一种盐酸绿卡色林的制备方法

说明书

本发明涉及药物化学领域，具体公开了一种盐酸绿卡色林即(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂卓盐酸盐的制备方法。其特征是以对氯苯乙胺为原料，依次经过酰化保护氨基、烯丙基取代、傅‑克烷基化、拆分、成盐得到盐酸绿卡色林。本发明提供的盐酸绿卡色林的制备方法，具有收率高、成本低、操作简单等优点，是一种经济的、可工业化的合成方法。

技术领域

本发明涉及药物合成领域。具体涉及盐酸绿卡色林(I)的制备方法。

背景技术

盐酸绿卡色林(Lorcaserin Hydrochloride，I)，化学名为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂艹卓盐酸盐。2012年6月27日，盐酸绿卡色林被美国食品药品管理局(FDA)批准上市，这是FDA自1999年批准奥利司他之后，13年来批准的首个减肥药。用于成人体质指数(BMI)>27的肥胖或超重者，并且患者至少有一项与体重相关的疾病(如高血压、II型糖尿病或高血脂症)。绿卡色林在减肥的同时，还能改善心率，血压以及低密度脂蛋白胆固醇水平。其特异性靶点为5-HT_2C，对于控制食欲有很强的作用。盐酸绿卡色林的结构式如下：

目前，盐酸绿卡色林的制备大多通过消旋绿卡色林的拆分而得，反应路线如下：

由上可知，消旋绿卡色林(II)是合成盐酸绿卡色林的关键中间体，国内外技术人员对消旋绿卡色林的合成工艺进行了大量的研究，主要形成了以下几条路线：

路线一：

US 2003225057报道的合成方法是以2-(4-氯苯基)乙胺为原料，通过三氟乙酸酐酰化、碘代、N-烯丙基化、Heck偶联、还原、水解等六步反应制得消旋绿卡色林(II)。此路线存在工艺路线长、原子利用率低、总收率(3.7％)低等缺点。另外，反应中用到价格昂贵的碘化试剂双(吡啶)四氟硼化碘(IPy₂BF₄)和钯金属试剂，生产成本高。

路线二：

US 20090143576报道了以2-(4-氯苯基)乙醇为起始原料，经溴化、胺化、氯化、傅-克(Friedel–Crafts)烷基化得到消旋绿卡色林(II)。此路线虽然只有四步反应，并且起始原料价格便宜，但第一步溴化和第三步氯化反应使用了腐蚀性大的三溴化磷和氯化亚砜，会产生较多的废气和废酸，工业污染大；同时在进行取代时副反应较多，总收率偏低(18.2％)。

路线三：

WO2008070111以4-氯苯乙酸为起始原料，与异丙醇胺进行缩合，经酰胺还原，氯代，傅-克烷基化得到消旋绿卡色林(II)。该路线的总收率尚可(51.6％)，但所用的缩合剂3,4,5-三甲氧基苯硼酸价格昂贵，酰胺还原所用的硼烷价格较贵且操作具有危险性，氯化亚砜会产生大量的废气和废酸，不利于环境保护。

路线四：

WO2005019179采用2-(4-氯苯基)乙胺为起始原料，与2-氯丙酰氯反应，再经傅克烷基化、还原得到消旋绿卡色林(II)。该反应路线较短，但总收率只有32.1％，另外，酰胺还原所用的硼烷不仅价格昂贵，且操作不便，增加了生产成本。

路线五：

WO2014187768以2-(4-氯苯基)乙胺为起始原料，与烯丙基溴反应，再经傅克烷基化，得到消旋绿卡色林(II)。该反应路线短，但第一步反应收率较低(35％)，且有二取代副产物产生，不易除去；第二步傅克反应需要在无溶剂条件下于125℃高温下进行，后处理复杂，不适合工业生产。本路线的总收率只有34.6％。