[发明专利]一种改进的含氮三环类多巴胺D3受体配体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种改进的含氮三环类多巴胺D3受体配体的制备方法，属于化合物合成技术领域。

背景技术

D3受体配体具有重要的学术研究价值和应用价值，用于深入研究多巴胺D3受体的精细结构，并用于治疗和预防精神分裂症、帕金森病、药物依赖、不宁腿综合征等中枢神经精神类疾病以及神经保护方面。

根据有关专利文献，如CN1948298A报道，以2-甲基-8-羟基喹啉为原料，D3受体配体药效团10-甲氧基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪[1,2a]喹啉通过6步反应得到。该方法存在一些需要进一步改进的地方：苛刻的制备条件，如氮气保护，溶剂无水处理，或产物后处理麻烦，需要通过重结晶或柱层析进一步提纯。

发明内容

发明目的：为了解决上述技术问题，本发明提供了一种改进的含氮三环类多巴胺D3受体配体的制备方法。

技术方案：为了实现上述发明目的，本发明公开了一种改进的含氮三环类多巴胺D3受体配体的制备方法，所述含氮三环类多巴胺D3受体配体如式I化合物所示：

所述含氮三环类多巴胺D3受体配体是以化合物1作为起始原料，经过以下一系列反应所制成：

作为优选，所述步骤(ii)的方法为：将2-甲基-8-甲氧基喹啉(化合物2)加入二氧六环中，搅拌溶解，再加入二氧化硒，加热回流，冷却，过滤，往滤液中加入活性炭，微沸，过滤，减压浓缩。

进一步优选，所述加热回流时间为4h，所述微沸时间为10min。

作为另一种优选，所述步骤(iii)的方法为：加入化合物3和甲苯，搅拌溶解，加热升温，加入2-乙醇胺，加热回流2-6h，冷却，减压浓缩。

作为另一种优选，由化合物4制备化合物6的过程中，化合物5不经过分离提纯处理，直接在化合物4制备化合物5的反应体系基础上进行化合物6的制备。

作为另一种优选，所述步骤((i)的试剂和条件为：CH₃I，Et₃N，丙酮，5-14h，10-30℃；所述步骤(iv)的试剂和条件为：NaBH₄，乙醇，回流5-15h；所述步骤(v)的试剂和条件为：Al/Ni，NaBH₄，回流5-15h；所述步骤(vi)的试剂和条件为：P₂O₅，甲苯，7-15h，100-140℃。

作为另一种优选，所述含氮三环类多巴胺D3受体配体是制备式(II)所示D3受体配体的关键中间体，

相对于现有技术，本发明具有以下优势：

1.由中间体(2)合成化合物(3)时，粗产物利用活性炭吸附提纯，后处理简便，收率高。

2.由化合物(3)合成化合物(4)时，采用甲苯代替苯，降低了溶剂的毒性，并缩短反应时间。

3.由化合物(4)到化合物(6)采用“一锅煮”，大大缩短制备时间，同时降低物耗。

技术效果：相对于现有技术，本发明方法不需要微波或氮气保护等苛刻的反应条件，不需要重结晶或柱层析提纯中间体或目标产物，制备周期缩短，成本降低。

具体实施方式

在以下实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。

熔点用b形熔点管测定，温度计未校正；红外光谱仪为NicoletImpact410型，KBr压片；核磁共振仪为JEOLFX90Q型及Bruker-ACF-300型，TMS为内标；元素分析用CarloErba1106型元素分析仪测定；质谱用FinniganFTMS-2000型及HP1100LC/MSD型质谱仪测定。

实施例1

(1)2-甲基-8-甲氧基喹啉的制备(化合物2)

往60mL丙酮中加入化合物1(4.00g，25.0mmol)，搅拌溶解，加入三乙胺(5.2mL，37.5mmol)，室温下快速搅拌20min。避光条件下滴入溶于10mL丙酮的碘甲烷(2.50mL，40.1mmol)。滴毕，室温下避光反应8h。过滤，滤液浓缩至一半体积后立即倾入120mL冰水中，同时剧烈搅拌，析出白色固体。混合物置于冰箱里冷却2h，过滤，滤饼用少量冷水洗两次，红外干燥，最后得白色固体4.14g，收率95％。熔点127-128℃(文献127-128℃)。

(2)2-甲醛基-8-甲氧基喹啉的制备(化合物3)