[发明专利]7’-乙基-8’-氯-3-羟基苯并[c]吡啶并[4,3,2-mn]吖啶-8-酮在血管生成抑制药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及抑制血管生成的应用。更具体地说，本发明涉及7’-乙基-8’-氯-3-羟基苯并[c]吡啶并[4,3,2-mn]吖啶-8-酮在血管生成抑制药物中的应用。

背景技术

视网膜病变、风湿性关节炎、动脉粥样硬化等疾病的发生与血管生成有密切关系。

(1)肿瘤新生血管生成是指在肿瘤组织中，血管内皮细胞在相关刺激血管生成信号的作用下由相对静止转为快速生长，在已存在的血管组织中产生新生血管的过程，是肿瘤生长的重要前提。肿瘤新生血管的生成满足了肿瘤组织进一步生长代谢的需要，使肿瘤细胞不断分裂增殖，并成为肿瘤细胞浸润侵袭、远处转移的重要路径。

Folkman教授于1971年首次提出了肿瘤的生长需要新生血管形成。血管生成抑制剂是通过抑制促血管生成的生长因子、生长因子受体及下游信号通路等抑制新生血管生成，从而抑制肿瘤的生长和转移的发生。抗肿瘤新生血管生成治疗已成为恶性肿瘤综合治疗中的重要方法之一。针对肿瘤新生血管形成或血管生成的治疗手段在癌症治疗中占有重要地位，贝伐单抗等针对血管内皮生长因子(VEGF)的单克隆抗体生物制剂在临床上已被广泛运用。

(2)在视网膜血管性疾病的病理改变过程中，血管内皮生长因子(VEGF)呈高表达状态；抗VEGF治疗的临床试验证实，治疗可使脉络膜新生血管膜缩小、液体渗漏减少，在新生血管性年龄相关性黄斑变性、各种病因的脉络膜新生血管膜、糖尿病和静脉阻塞导致的黄斑水肿、早产儿视网膜病变及新生血管性青光眼的治疗中，抗VEGF治疗显示出一定程度的有效性。

(3)血管生成是类风湿性关节炎(RA)早期滑膜病理改变的特征之一，也是产生和维持RA血管翳的主要因素，新血管生成被认为形成和维持RA血管翳的重要因素，抑制血管生成的药物可以有效缓解RA的病情。

(4)动脉粥样硬化引起血管阻塞的同时也涉及到动脉新血管生成。新血管从动脉外膜的营养血管开始生长并延伸入粥样斑块下内膜层，这些新生毛细血管可以起到促进粥样斑块生长的作用。因此抑制血管生成的药物对于抗动脉粥硬化治疗有着重要意义。

实验已经建立体内外的各类血管生成模型，应用于抗血管生成药物筛选。近年来新兴的模式生物斑马鱼(Daniorerio)已成为一个较为理想的血管生成模型，并用于抗血管生成药物的筛选。研究表明，以斑马鱼为材料，成功地构建了新血管生成的药理模型，并用血管生成抑制药物(Su5416，TNP470)和vEGF进行验证，结果与对哺乳动物的作用效果一致，用实验证明利用该模型可预测药物对人的作用效果，即以斑马鱼作为血管生成模型筛选小分子药物是可行的。

对于本发明涉及的7’-乙基-8’-氯-3-羟基苯并[c]吡啶并[4,3,2-mn]吖啶-8-酮在治疗糖尿病引起的视网膜神经损伤、类风湿性关节炎以及抗动脉粥样硬化中的用途属于首次公开，由于其对于上述疾病的治疗强得意想不到，不存在由其他化合物给出任何启示的可能，具备突出的实质性特点，同时用于抑制血管生成显然具有显著的进步。

发明内容

本发明的一个目的是解决至少上述问题，并提供至少后面将说明的优点。

为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，提供了7’-乙基-8’-氯-3-羟基苯并[c]吡啶并[4,3,2-mn]吖啶-8-酮在血管生成抑制药物中的应用，所述化合物的结构如式(1)所示；

优选地，所述应用包括治疗糖尿病引起的视网膜神经损伤。

优选地，所述应用包括治疗类风湿性关节炎。

优选地，所述应用包括治疗动脉粥样硬化。

本发明至少包括以下有益效果：通过实验证明，7’-乙基-8’-氯-3-羟基苯并[c]吡啶并[4,3,2-mn]吖啶-8-酮可以有效地降低糖尿病引起的视网膜病变神经损伤，治疗类风湿性关节炎以及动脉粥样硬化。

本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。

需要说明的是，下述实施方案中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。

实施例1

1.1实验动物

选择出生1-3d的标准普通级SD大鼠，由广西中医药大学提供，符合国家医用动物使用标准，标准号为清洁级。