[发明专利]基于抗肿瘤疫苗GM3关键中间体二糖化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说，是基于抗肿瘤疫苗GM3关键中间体二糖化合物的制备方法。

背景技术

恶性肿瘤严重威胁着人类健康，世界卫生组织下属的国际癌症研究机构在位于法国里昂的总部发表了《2014年世界癌症报告》。该报告显示，全球癌症负担正在以惊人的速度不断加重，平均每8个死亡病例中就有1人死于癌症。预计在未来20年达到每年2200万的水平，同期癌症死亡人数也将飙升至1300万。无论是发达国家还是发展中国家，癌症都已经成为人类死亡的主要杀手之一。目前，临床常用的抗肿瘤药物存在毒性大且远期疗效差等不足。因此，研究开发新结构类型抗肿瘤化合物，探究其合成条件，具有重要的理论意义。

肿瘤抗原疫苗已经成为当今肿瘤治疗学的热点，在新药研发方面前景可观。细胞表面糖抗原为新型抗肿瘤疫苗研制提供新的方向。GM3是细胞表面的重要唾液酸三糖抗原，具有多种生物学功能。GM3可诱导脂类癌细胞的分化；促进血管内皮细胞蛋白激酶A的活性，抑制蛋白激酶C的活性，调节血脑屏障；GM3还可调节跨膜间钙离子的传递，在细胞生长、分化过程中发挥重要作用，对细胞的一些代谢起重要的调节作用；调节受体与酶的特异结合，抑制免疫反应及瘤交联；另外，GM3还可直接促神经组织的再生。GM3在多种肿瘤细胞均有表达，是设计治疗癌症疫苗的一个非常重要的靶标。随着肿瘤治疗学研究的不断深入，GM3的合成及药理研究逐渐成为人们关注的焦点。

对于GM3的合成，传统的方法是唾液酸和保护好的乳糖进行糖苷化反应，而保护好的乳糖常规合成方法是以乳糖为起始原料，通过一系列反应得到3,4位羟基裸露，其他位置羟基用乙酰基保护的乳糖，此类方法合成的反应效率较低，并且过程中反应原料和产物的分离有极大困难。本发明旨在用一种较为简易的方法来合成保护好的乳糖，是以葡萄糖和半乳糖为起始原料，其合成路线至今未见报道。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种基于抗肿瘤疫苗GM3关键中间体二糖化合物。

本发明的再一的目的是，提供一种基于抗肿瘤疫苗GM3关键中间体二糖化合物的制备方法。

本发明的另一的目的是，提供一种基于抗肿瘤疫苗GM3关键中间体二糖化合物的应用。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：一种用于合成GM3的关键中间体二糖化合物，所述的关键中间体二糖化合物的结构式为：

为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：所述的制备方法以葡萄糖为起始原料通过一系列反应得到单糖受体化合物9；以半乳糖为起始原料通过一系列反应得到单糖供体化合物15；然后单糖受体化合物9和单糖供体化合物15通过糖苷化脱保护得到目标化合物；其中，单糖受体化合物9的结构式为：

单糖供体化合物15的结构式为：

所述的制备方法的合成路线为：

为实现上述第三个目的，本发明采取的技术方案是：所述的关键中间体二糖化合物在制备抗肿瘤疫苗中的应用。

所述的关键中间体二糖化合物在制备GM3中的应用。

本发明优点在于：

1、本发明提供了一种基于抗肿瘤疫苗GM3关键中间体二糖化合物，乳糖的保护基团上面引入苄基为后面的监测带来方便，二糖化合物的中葡萄糖的端位引入叠氮乙醇更加容易。通过该关键中间体二糖化合物可高效合成抗肿瘤疫苗GM3。

2、本发明的关键中间体二糖化合物合成路线简洁，操作简单，原料成本低，通用性强，糖基化反应立体选择性好，适用于各类寡糖化合物的合成。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明提供的具体实施方式作详细说明。

本发明提供了基于抗肿瘤疫苗GM3关键中间体二糖化合物1，其结构如下：

式1目标化合物1的结构

上述化合物的制备方法：以葡萄糖为起始原料通过保护脱保护等一系列反应得到单糖受体化合物9；以半乳糖为起始原料通过保护脱保护等一系列反应得到单糖供体化合物15；然后单糖受体化合物和单糖供体化合物通过糖苷化脱保护得到目标化合物1。

单糖受体化合物9的合成