[发明专利]纳米金属氧化物-米诺环素纳米缓释凝胶及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了纳米金属氧化物‑米诺环素纳米缓释凝胶及其制备方法和应用，本发明针对米诺环素局部制剂的药物释放稳定性和有效性不足等现状，以卡波姆作为基质，采用生物可降解高分子材料包裹活性金属氧化物纳米分子和盐酸米诺环素制成水溶性凝胶缓释剂，稳定性好、保湿性强，具有降低药物含量、增强抗菌效果、延长药物作用时间，靶向定位、易于操作、成本低等优点，更加适合于急慢性牙周病和牙龈炎的治疗，具有良好的市场经济效益。

技术领域

本发明涉及纳米材料与抗菌药物协同作用的临床研究，用于制备牙科用药品，特别用于治疗急慢性牙周炎和牙龈病。

背景技术

牙周病是指侵犯牙龈和牙周支持组织的一类慢性、感染性、破坏性疾病，在世界范围内患病率较高，是导致成人失牙的主要原因。牙周病的发病机制复杂，普遍认为细菌是导致牙周病发生的最关键因素。目前牙周病治疗的主要手段是洁刮治与根面平整，这两种方法虽然可以减少部分龈下致病菌的数量，但不能完全消除龈下致病菌，洁刮治术后龈下细菌会缓慢增长，逐渐恢复到治疗前水平。自20世纪80年代以来，将抗菌药物制成局部制剂，作为洁刮治与根面平整的辅助手段，日益受到关注。

盐酸米诺环素，化学名为7，7-二甲胺四环素，是一种速效、长效的半合成四环素。本品为无臭、味苦的黄色结晶粉末，遇光易变质，微溶于水，易溶于乙醇、碳酸氢钠、氢氧化钠溶液中。盐酸米诺环素能抑制98％的牙周病原菌(如牙龈卟啉单胞菌(Pg)、伴放线杆菌(Aa)等)，抗菌作用为四环素类药物中最强(最低抑菌浓度5μg/mL)。该药物还可粘附在牙根表面，不易被龈沟液冲离牙周袋，可长期保存其抗菌活性和对宿主的调节作用，因此盐酸米诺环素可作为牙周炎的首选药物。但米诺环素是高脂溶性药物，易进入人体组织，半衰期长达20小时，具有较强的肝肾毒性。米诺环素在龈沟液中药物浓度比血浆中高5倍，易于螯合金属离子沉积在牙齿表面，导致牙齿变色，影响美观。因此常用米诺环素局部缓释制剂来解决这一问题。

目前已有研究报道的米诺环素局部缓释制剂主要有五种类型：一、30％米诺环素乙基纤维素薄膜。该缓释剂的载体中含有乙醇、氯仿和聚乙烯乙二醇，它的不足之处是聚乙烯乙二醇是人工合成高分子材料，长期使用易在人体组织内积蓄，通过体内、体外代谢产生有毒物质；二、米诺环素可吸收微球。它的不足之处包括：药物包封率及载药量低；由于微球形状和体内生物降解等造成的药物非零级释放；尚未实现药物在最合适的时间内释放；对缓释系统内药物的不同释放程序和速度的研究不足；三、2％米诺环素凝胶。但浓度波动较大，用药后GCF浓度可达1000μg/mL，3小时后下降3μg/mL；四、米诺环素软膏。但药物释放速度不稳定，有效药物浓度低。五、米诺环素脂质体。液态脂质体的贮存稳定性较差，易发生团聚、融合及药物渗漏，同时脂质体受温度、光线等影响会产生乳析、凝聚、融合和粒径变大等现象，这些不足之处使脂质体的应用受到了很大限制。因此提高米诺环素局部制剂的药物释放稳定性和有效性成为研究的热点之一。

发明内容

本发明所解决的技术问题是提供一种纳米氧化锌-米诺环素纳米凝胶及其制备方法和应用。

本发明的技术方案如下：

一种纳米金属氧化物-米诺环素纳米缓释凝胶的制备方法，以生物可降解高分子材料包裹米诺环素及纳米金属氧化物制成纳米金属氧化物-米诺环素纳米粒，以卡波姆(carbopol-940)为基质，以卡波姆和生物可降解高分子材料作为缓释材料制成缓释凝胶；组分重量百分比为：米诺环素0.005％～0.5％(W/W)，生物可降解高分子材料20％～40％(W/W)，化学交联剂0.01％～0.02％(W/W)，纳米金属氧化物0.2％～0.6％(W/W)，卡波姆胶CBM-94060％～80％(W/W)，所述卡波姆胶是按照1g卡波姆胶固体：100mL蒸馏水置于40℃水浴搅拌至固体完全溶解得到。

所述的制备方法，纳米金属氧化物-米诺环素蛋白纳米粒尺寸为100nm左右。

所述的制备方法，所述生物可降解高分子材料包括聚乳酸(PLA)、羧甲基纤维素盐(CMC-Na)、海藻酸盐、白蛋白中的一种或多种。