[发明专利]一种含兰索拉唑原料药的杂质检测方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物杂质检测方法，具体是兰索拉唑原料药与制剂的有关物质测定法。

技术背景

兰索拉唑原料药为本公司自主开发并生产，所开发用于临床的剂型有冻干粉针剂(注射用兰索拉唑)，规格30mg；还有兰索拉唑肠溶片规格15mg.临床适应症为胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、卓-艾(Zollinger-Ellison)综合征(胃泌素瘤)，当前药典及相关文献收载的有关物质均为高效液相色谱法，

本公司原报批的有关物质测定法如下

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇－水－三乙胺－磷酸(700：300：5：1.5)，用磷酸溶液(1→10)调节pH值至7.3为流动相；检测波长为284nm；理论板数按兰索拉唑计算应不低于1500。溶液配制称取样品(或制剂称取内容物适量(约相当于兰索拉唑50mg))，置25ml棕色量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，即得供试品溶液，另量取供试品溶液1ml，加流动相稀释至100ml，摇匀，作为对照液。照上述液相色谱条件，取对照溶液10μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为记录仪满量程的10％～20％；再精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。杂质控制：供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液的主峰面积的一半(0.5％)，各杂质峰面积的和，不得大于对照溶液的主峰面积(1％)。

含量测定法：色谱条件与有关物质测定法一致

溶液配制：取自制样品约50mg，精密称定，置25ml棕色量瓶中，加甲醇溶解并向稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置25ml棕色量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀作为供试品溶液；另称取兰索拉唑对照品约50mg，同法配制对照品溶液。精密量取上述供试液与对照品溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；按外标法以峰面积计算，按干燥品计算，含兰索拉唑应不低于99.0％。

现有技术缺陷

(1)甲醇系统粘性强，柱压高达225bar，色谱柱长时间承受高压，会导致柱床填料流失，柱效降解快，色谱峰拖尾。

(2)有关物质测定供试液浓度高(2.0mg/ml)，色谱柱有超容量风险，主成分峰对称性差，中主成分峰的对称因子为2.30(应为0.95～1.05)不符合要求，且杂质D与E重合，杂质B与主成分峰无法基线分离。系统不符合要求，测定的结果无确准性可言。

(3)杂质限度的控制，最大单杂不过0.5％，总杂不过1.0％，不符合《化学药物杂质研究的技术指导原则》的相关规定，标准有待提升。

(4)含量测定溶液配制：现有一般实验室天平能准确称量至10mg，称样50mg采用两步稀释到测定浓度，操作复杂，多步稀释会导致测结果偏差大。

发明内容

根据以上运行不便，本发明提供了如下改进。

含量与有关物质测定法的色谱条件一致

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈－水－三乙胺(400∶600∶1)，用磷酸溶液(1→10)调节pH值至7.3为流动相；检测波长为284nm；理论板数按兰索拉唑计算应不低于4000。

含量测定法的溶液配制：精密称取兰索拉唑原料药15mg(制剂称取内容物或细粉约相当于兰索拉唑15mg)，置100ml棕色量瓶中，加流动相超声2min使溶解并稀释至刻度，摇匀作为供试液(制剂过滤)；另精密称取兰索拉唑国标对照品15mg，置100ml棕色量瓶中，加流动相适量，超声2min溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液，精密量取上述两种溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；按外标法以峰面积计算，原料药按干燥品计算，含兰索拉唑应不低于99.0％；片剂与注射剂按标示量计算含兰索拉唑应为95.0～105.0。

有关物质测定法的溶液配制：

(1)称取含兰索拉唑原料药(制剂粉末)置于棕色量瓶中，加甲醇溶解并稀释制成质量浓度为1mg/mL兰索拉唑的溶液作为供试品溶液，(制剂供试品溶液过滤，取续滤液作为供试品溶液)。

(2)量取供试品溶液适量，加流动相配制成含质量浓度为1μg/mL兰索拉唑的溶液作为对照溶液。