[发明专利]2-苯磺酰胺基苯甲酰胺类化合物在肝损伤保护和肝纤维化防治中的应用

说明书

技术领域：

本发明属于医药领域，涉及2-苯磺酰胺基苯甲酰胺类化合物在肝病防治中的应用。

背景技术：

慢性肝病是威胁人类健康的一个重要问题，每年死于慢性肝病的人数接近80万。急慢性肝损伤都会导致肝纤维化(Liverfibrosis)的产生。肝纤维化是肝脏内弥漫性细胞外基质(extracellularmatrix，ECM)，特别是Ⅰ型胶原α1过度沉积的病理过程，其细胞学基础是肝星状细胞的活化。肝纤维化是机体对肝损伤的一种修复反应。这种自我修复并不完美，肝纤维化的进一步发展会导致肝硬化、肝功能衰竭及门脉高压，并最终需要肝移植来延续生命。著名的肝病专家Rogking在对肝纤维化进行深入研究后提出，人典型的肝纤维化是可以逆转的，而一旦发展到中晚期肝硬化则无法逆转。由于肝纤维化是各种慢性肝病的共有病理改变，也是肝硬化、肝癌等严重致死性疾病的必经病变过程，因此，研究如何控制纤维化进程，在各种慢性肝病、肝硬化甚至肝癌的治疗和预防中具有重要的意义。随着对肝纤维化产生机制及病理过程研究的深入，发现了越来越多抗肝纤维化的潜在作用靶点，如TGFβ1及其受体、TIMP1、TLR4、整合素αv、大麻素受体(cannabioniodreceptor)、内皮素A受体(endothelinAreceptor)、Smad7、IL-1/4/6、PDGF、FGF、VEGF、Toll样受体(TLR)、AT1R、mTOR等。但是，目前除针对病因治疗外，仅有中国批准了两种中药——复方鳖甲软肝片和扶正化瘀胶囊用于其治疗，其中复方鳖甲软肝片正在进行Ⅳ期临床试验，而扶正化瘀胶囊已在国内完成Ⅳ期临床试验，目前已经通过美国FDA的临床II期实验。除此之外，国际上尚无其它药物被批准用于肝纤维化的治疗。我国是一个肝病高发国家，现有1.2亿HBsAg携带者,3000万慢性HBV患者需要治疗。慢性HBV病人经过5～20年后约有12％可发展为肝硬化。此外丙肝、酒精肝、脂肪肝和药物性肝炎等的发病率也在逐年上升。因此，肝损伤保护和肝纤维化新药的研发迫在眉睫。

2-苯磺酰胺基苯甲酰胺类化合物，是课题组王菊仙副研究员等以Baringhaus等人筛选的ASBT抑制剂S-1647为先导化合物，经结构改造得到的一系列新型苯磺酰胺基苯甲酰胺类衍生物。目前，据文献报道，该类化合物具有抗炎、抗菌、抗肿瘤、抗胆固醇等活性。近年来，本实验室利用已构建的基于Ⅰ型胶原α1基因COL1A1启动子药物筛选靶标的抗肝纤维化药物细胞筛选模型，对2-苯磺酰胺基苯甲酰胺类化合物抗纤维化活性进行研究，发现该类化合物对COL1A1启动子具有不同程度的抑制作用，表明该类化合物具有潜在的抗肝纤维化活性。本实验室以N-(3,4,5-三氯苯基)-2-(3-硝基苯磺酰胺基)苯甲酰胺(16-4)、N-(2,4-二氯苯基)-2-(3-硝基苯磺酰胺基)苯甲酰胺(16-5)和N-(3,4-二氯苯基)-2-(3-三氟甲氧基苯磺酰胺基)苯甲酰胺(17-15)为代表化合物，对其体外抗肝纤维化作用进行了深入地研究，并在考察化合物安全性的基础上，从体内动物模型中进一步验证了化合物16-4和16-5对化学诱导剂α-萘异硫氰酸酯(alpha-naphthylisothiocyanate,ANIT)所致肝损伤的保护作用以及16-4抗胆管结扎肝纤维化作用。本实验研究所述2-苯磺酰胺基苯甲酰胺类化合物的肝损伤保护作用和抗纤维化活性，迄今尚未见有国内外的相关报道。

发明内容：

本发明提供了2-苯磺酰胺基苯甲酰胺类化合物在肝损伤保护和制备抗肝纤维化药物或保健品中的应用。