[发明专利]银杏内酯K晶K型及制备方法和其组合物与用途

说明书

本发明公开了化合物银杏内酯K晶K型、其制法和其组合物与用途。具体而言，本发明公开了银杏内酯K在固体状态下晶K型固体物质状态形式；晶K型固体物质样品的制备方法；银杏内酯K可以是一个有前途的神经保护剂，利用银杏内酯K作为药物活性成分在制备各种心脑血管疾病、糖尿病、免疫系统疾病及神经系统疾病防治药物中的应用。

技术领域

本发明涉及发现了银杏内酯K在固体状态下存在的晶K型状态形式；涉及发明了晶K型的制备方法；涉及发明了含有银杏内酯K晶K型及含任意非零比例晶K型的混合晶型的药物组合物；本发明还涉及银杏内酯K晶K型作为药物有效成分，在制备各种心脑血管疾病、糖尿病、免疫系统疾病及神经系统疾病防治药物中的应用。

背景技术

银杏内酯K属于银杏二萜内酯，其结构式如下所示，该化合物为天然PAF受体拮抗剂。其对中枢神经系统、缺血损伤具有保护作用，可用于治疗缺血性脑血管疾病及相关疾病。

银杏内酯K的分子结构式

在中国专利CN101824041(公开号)^[1]中，记载了广东省中药研究院发明的“一种银杏内酯K的制备方法”，其中涉及了利用银杏内酯B加酸脱水浓缩后使用乙醇或甲醇溶液进行重结晶，制得银杏内酯K。

在中国专利CN102002052(公开号)^[2]中，记载了江苏康缘药业股份有限公司发明的“银杏内酯K及其复合物及其制备方法与用途”，其中涉及了银杏内酯B的溶解，转化，加酸沉淀或浓缩析晶及将沉淀物或结晶进行重结晶的步骤。其中将沉淀物或结晶用乙醇、甲醇、丙酮或正丁醇溶液重结晶可制得银杏内酯K。

在中国专利CN101747338(公开号)^[3]中，记载了广州艾格生物科技有限公司发明的“一种银杏内酯类化合物制备方法”，其中涉及了银杏内酯K的提取、柱层析、浓缩及重结晶步骤。其中使用95％甲醇溶液重结晶可制得银杏内酯K。

在中国专利CN1424315(公开号)^[4]中，记载了江苏康缘药业股份有限公司发明的“银杏内酯化合物及其制备方法和含有该化合物的药物组合物”，其中涉及了分离纯化银杏内酯K的方法。将银杏内酯粗品经乙酸乙酯或丙酮溶液进行回流提取，经柱层析纯化，用石油醚-乙酸乙酯洗脱后合并浓缩洗脱液，放置出现沉淀，将沉淀用丙酮溶解以制备型高效液相纯化，可得银杏内酯K。

文献《银杏萜内酯的分离、纯化和结构鉴定》^[5]中用采用银杏叶的乙酸乙酯回流液，柱层析纯化后，用CH₂Cl₂-MeOH洗脱，收集银杏内酯粗品洗脱液，重结晶后经过制备型RP-HPLC纯化，制得银杏内酯K纯品。

《Determination of the derivative from ginkgolide B》等文献中^[6-7]涉及了将银杏内酯B用甲醇溶液溶解后使用RP-HPLC/UV法在半制备色谱柱上进行分离，流动相为甲醇-水，检测波长为216nm，得到了一种银杏内酯B的衍生物即为银杏内酯K。

《银杏内酯提取物中微量成分的LC/DAD/ESI/MS分析及结构鉴定》中使用70％丙酮溶液将银杏内酯提取物完全溶解，后经过制备分离方法得到银杏内酯K纯品^[8]。

上述专利与文献公开的银杏内酯K固体样品，经试验证实均为银杏内酯K的不同溶剂合物。经国内外专利与文献检索，未发现有关银杏内酯K的其它晶型专利或文献报道。

本发明发现了与上述专利或文献研究报道内容不同的一种新的银杏内酯K固体物质存在状态，即银杏内酯K的晶K型，其含有一分子结晶水，发现了该晶K型的制备方法，以及其安全性与稳定性方面的优势特征。