[发明专利]一种4-氧代-4,5-二氢噻唑类衍生物、其制备方法和用途

说明书

本发明涉及式I所示化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，含有该化合物的药物组合物，及其在制备预防和/或治疗与病毒感染有关的疾病或病症的药物中的用途。

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及新型广谱抗病毒感染药物及其在制备预防和/或治疗多种病毒引起的病毒性疾病药物中的用途。

背景技术

自从1899年马丁乌斯·贝杰林克首次提出病毒一词以来，迄今全世界已经有超过6000多种病毒得到鉴定，其中艾滋病毒、肝炎病毒、流感病毒、严重急性呼吸综合征(severeacute respiratoty syndromes，SARS)病毒、肠道病毒EV71以及正在西非各国肆虐的高致死率的埃博拉病毒等已成为人类健康的天敌。病毒在流行初期会即会造成巨大的危害，包括人员的损伤、社会的恐慌、经济的波动等，给国民经济和社会安定造成严重影响。此时即便是只有微弱治疗作用的防治药物，也会对人员损伤的减少，尤其是安定社会的恐慌和经济波动起到难以估量的作用。而降低这种新发突发公共卫生安全事件危害最佳的选择，是发展广谱性的抗病毒的药物。

病毒的繁殖离不开宿主细胞，大部分病毒进入宿主细胞主要通过网格蛋白介导型内吞作用(Clathrin-mediated endocytosis，CME)、胞膜窖介导型内吞作用(Caveolin-mediated endocytosis)、网格蛋白和胞膜窖非依赖型内吞作用(Clathrin and Caveolin-independent endocytosis) 以及巨胞饮作用途径(Macropinocytosis)。而CME作用是肠道病毒 EV71、登革病毒、丙肝病毒等诸多病毒进入细胞的主要途径。由于其功能和机制与病毒本身无关，不易随病毒变异产生耐药，是近年来广谱抗病毒的潜在靶标。

在CME中，网格蛋白、衔接蛋白与发动蛋白等都是必不可少的关键分子。目前病毒依赖网格蛋白介导型内吞作用入胞机制研究的比较清晰，整个内吞过程大体上可以分为四个阶段：

1)网格蛋白包被小窝核化(nucleation of cla-coated pits)：此阶段需要FCHo1/2、eps15和交叉蛋白-1复合体的参与，复合体在网格包形成前汇集在包被小窝核的位置，通过eps15上的诸多AP-2结合位点来募集AP-2。此后，网格蛋白再次被AP-2募集到胞质膜表面，使得网格蛋白的局部浓度超过网格蛋白三腿复合体聚合的阈值浓度，开始进行小范围的网格蛋白包被的组装。网格蛋白在稳定网格蛋白包被小窝形状和牵引膜内陷是必不可少的。

2)在包被小窝里被转运体捕获(cargo capture in coated pits)：病毒作为被转运体与细胞膜表面识别病毒的特异受体结合而被捕获和扣留。网格蛋白网格的形成触发了衔接蛋白联合激酶1(AAK1)，此激酶可以磷酸化AP-2的μ2亚单位，使其更加牢固地结合到膜的PIP2，暴露μ2的被转运体结合位点。被转运体与AP-2结合的复合物可以激活 PIPK Iγ，提高包被区膜的PIP2浓度，产生充足的与AP-2、epsin以及其他和CME有关的蛋白结合的膜位点，来维持CCP的增长。

3)弯曲诱导与细胞膜内陷：膜最初的变形可能发生在网格蛋白包被小窝核化的阶段，FCHo通过F-BAR结构域使细胞膜产生一个小的弯曲。弯曲可能需要很多膜结合蛋白及网格蛋白包被的介导，其中包括 epsin与amphiphysin等。包被附近的细胞膜弯曲，在细胞膜表面形成增长的芽，当细胞膜内陷出芽成囊泡状的时候，一个管状的颈部区开始在胞膜表面形成，此区域无被网格蛋白包被和包含自由的PIP2，但是仍有很高的弯曲率，可以吸引含有弯曲敏感N-BAR结构域的蛋白。