[发明专利]醋酸巴多昔芬及其A晶型的制备方法

说明书

一种醋酸巴多昔芬的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将式A所示化合物、甲酸铵或环己二烯、钯碳催化剂混悬在有机溶剂中反应，用TLC或HPLC检测反应终点；(2)经过滤、洗涤后、加入乙酸搅拌，再经过滤、干燥，即得醋酸巴多昔芬。本发明并提供了醋酸巴多昔芬A晶型的制备方法。所述醋酸巴多昔芬的制备方法无需氢气，避免了氢化釜等特种设备的使用，采用了较为安全的供氢体，实现了常规反应釜和反应车间也能生产的目的，降低了合成工艺的危险性和特种设备车间的建造和运行成本。所述A晶型的制备工艺与现有技术相比较，操作更为简单，无需种入晶种诱导析晶，晶型纯度高，溶剂体系简单，易于回收再利用。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体而言，涉及一种醋酸巴多昔芬及其A晶型的制备方法。

背景技术

原研惠氏公司在公开号为CN1170719、CN1281429专利申请中公开了巴泽多昔芬醋酸盐化合物(即醋酸巴多昔芬)，在公开号为CN1938271、CN1938272的专利申请中分别公开了该化合物的B晶型和A晶型。之后有多家公司申请了与此相关的合成和晶型专利。醋酸巴多昔芬的化学结构式为：

公开号为CN1938272的专利申请中公开了巴泽多昔芬醋酸盐的结晶多晶型(A型)，其粉末X射线衍射图包括至少5个特征峰，其2θ选自约9.8°、12.7°、15.2°、16.0°、17.1°、17.4°、18.5°、18.8°、19.6°、20.4°、20.7°、22.3°、23.5°、24.9°、25.6°、26.1°、27.4°、28.0°、28.7°、29.6°、29.9°和30.7°。DSC图谱显示单独的熔融吸热峰出现在176.1℃。水中的溶解度为0.49mg/mL，熔化热为94.6J/G。

但是目前已经公开的所有化合物的制备工艺均必须使用氢化釜低压氢化，氢化釜属特种设备，对操作使用有很高的安全要求，且场地等需经国家有关部门审批和检验合格后才能使用。除此之外，现有技术中获得的醋酸巴多昔芬A晶型的制备工艺还存在重现性差，使用的溶剂种类多不利于回收，工艺中需要加入晶种，控制晶型纯度难等技术问题。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种醋酸巴多昔芬的制备方法，其具体技术方案为：

一种醋酸巴多昔芬的制备方法，其包括如下步骤：

(1)将式A所示化合物、甲酸铵或环己二烯、钯碳催化剂混悬在有机溶剂中反应，用TLC或HPLC检测反应终点；

(2)经过滤、洗涤后、加入乙酸成盐，再经过滤、干燥，即得醋酸巴多昔芬；

本发明中，上述步骤(1)，所述反应温度优选为25～70℃，反应时间一般为8～72小时；所述有机溶剂优选为四氢呋喃、乙醇、甲醇、乙酸乙酯中的一种或多种的混合物；进一步优选为四氢呋喃和乙醇的混合溶剂、四氢呋喃和甲醇的混合溶剂、乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂、或乙酸乙酯和甲醇的混合溶剂；所述四氢呋喃与乙醇的质量比、四氢呋喃与甲醇的质量比、乙酸乙酯与乙醇的质量比、乙酸乙酯与甲醇的质量比进一步优选为1:2～2:1。

优选的，式A所式化合物与甲酸铵或与环己二烯的摩尔比为1:5～1:10；式A所示化合物与有机溶剂的质量体积比(g/L)为1:4～1:20。

本发明还提供了一种醋酸巴多昔芬A晶型的制备方法，其具体技术方案为：

(1)将醋酸巴多昔芬溶解于良溶剂中，加热至一定温度，优选为70～80℃，溶解，

(2)停止加热(在该温度下)，加入不良溶剂，降温析晶，过滤即得到醋酸巴多昔芬A晶型。

所述良溶剂优选为甲醇、乙醇、四氢呋喃等中的一种或多种。

所述不良溶剂优选为正戊烷、正己烷、石油醚、正庚烷等中的一种或多种。