[发明专利]与颅内动脉瘤相关的微小RNA

说明书

本发明公开了miR‑193b在制备颅内动脉瘤诊断工具中的应用。本发明利用测序和QPCR实验证明miR‑193b在正常对照组织和颅内动脉瘤组织中的表达存在差异，因此认为miR‑193b是诊断颅内动脉瘤的分子标志物。本发明通过体外培养的细胞实验证明miR‑193b的表达可以抑制与颅内动脉瘤发生相关的细胞凋亡过程，因此认为miR‑193b是治疗颅内动脉瘤的药物靶标。作为一种新的颅内动脉瘤诊治分子标志物，该分子标志物在临床上具有广泛的应用前景。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及miR-193b在诊治颅内动脉瘤中的用途。

背景技术

颅内动脉瘤(Intracranial Aneurysm)是指多种因素造成的颅内动脉壁结构破坏，进而导致的动脉壁异常膨出。颅内动脉瘤发病率较高，尸体解剖检出率约为1-5％。颅内动脉瘤破裂出血后30天的死亡率达45％，存活者中30％存在不同程度的残疾，严重威胁人类的生命健康。然而，关于颅内动脉瘤的发病机制并不明确，其可能与遗传、高血压、血流动力学、获得性血管壁损伤有关。

微小核糖核酸，英文名为microRNA，是一类长约19至23个核苷酸的非编码单链小核糖核酸分子。它们在进化上高度保守，并与动物的许多正常生理活动，如生物个体发育、组织分化、细胞凋亡以及能量代谢等密切相关，同时也与许多疾病的发生及发展存在着紧密的联系。最近的研究发现慢性淋巴细胞性白血病以及Burkitt淋巴瘤中的几种微小核糖核酸的表达水平均有不同程度的下调(Lawrie CH，Gal S，Dunlop HM et al.Detection ofelevated levels of tumor-associated microRNAs in serum of patients withdiffuse large B-cell lymphoma.Br J Haematol2008；141：672-675)；分析比较人肺癌、乳腺癌组织中的微小核糖核酸表达时，发现有若干组织特异性微小核糖核酸的表达水平相对于正常组织发生了变化(Garofalo M，Quintavalle C，Di Leva G etal.MicroRNAsignatures of TRAIL resistance in human non-small cell lung cancer.Oncogene2008)。也有研究证明微小核糖核酸影响了心肌肥厚、心衰、动脉粥样硬化等心血管疾病的发生和发展，并且与II型糖尿病等代谢性疾病有密切关联(Tryndyak VP，Ross SA，Beland

FA，Pogribny IP.Down-regulationof the microRNAs miR-34a，miR-127，andmiR-200b in rat liver during hepatocarcinogenesis induced by a methyl-deficient diet.Mol Carcinog.2008 Oct21)。这些实验结果提示微小核糖核酸表达及特异性变化与疾病发生和发展之间存在着必然联系。

由于微小核糖核酸在基因转录后的表达调控中起着超乎想象的重要作用，因此它与疾病存在以下的关联性：首先，微小核糖核酸的变化可能是病因，这是因为疾病的抑制因子以及促进因子都可能是微小核糖核酸的靶位点，当微小核糖核酸本身先发生了紊乱表达，比如本来抑制疾病促进因子的微小核糖核酸表达量降低了，或者抑制疾病抑制因子的微小核糖核酸表达量升高了，其最终结果都会导致下游一系列基因表达的变化以及某些通路的整体紊乱，进而诱发疾病发生；其次，微小核糖核酸的变化也可能是疾病的结果，这是因为当疾病(如癌症)发生时，会导致染色体片段的丢失、基因的突变或者染色体片段的剧烈扩增，若微小核糖核酸正好位于这一变化区段内，那么其表达量将发生极其显著的变化。

因此，理论上微小核糖核酸分子完全可以作为一类新的疾病标记物，它的特异性变化必然与疾病产生发展相关联。同时微小核糖核酸还可以作为潜在的药物作用靶点，通过抑制疾病过程中上调的微小核糖核酸或过表达下调的微小核糖核酸，将有可能极大地缓解疾病的发生和发展。

发明内容