[发明专利]一种利奥西呱的制备方法

权利要求书

1.一种利奥西呱的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

a、首先将1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐即化合物1加入反应容器中，然后加入溶剂和强碱加热至回流；在回流状态下滴加2-氨基丙二酰胺即化合物2溶液，滴加时间为20～40min，滴加完后进行回流反应2～4h；反应后所得反应液经过处理得到2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-4,5,6-三胺即化合物3；

所述化合物1、化合物2和强碱三者之间的摩尔比为1：0.9～1.1:1～1.5；所述化合物1与溶剂二者之间加入量的比例为1g：5～10mL；所述化合物2溶液是由化合物2与溶剂按照1g：5mL的比例混合溶解配制而成；

b、将步骤a中所得化合物3和碳酸二甲酯即化合物4溶于甲醇中，然后在20～30℃下搅拌反应5～8h；反应后所得反应液经浓缩、析晶，得到化合物5即4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基氨基甲酸甲酯；

所述化合物3与化合物4之间的摩尔比为1：0.9～1.3；所述化合物3与甲醇二者之间加入量的比例为1g：5～10mL；

c、将步骤b所得化合物5和强碱溶于甲醇中，然后在-10～0℃下滴加碘甲烷，滴加时间为10～30min；滴加完后在-5～5℃下搅拌反应2～5h，接着升温至20～30℃继续反应1～3h；反应后所得反应液经分层、萃取、浓缩和析晶，得到利奥西呱粗品；

所述化合物5、碘甲烷和强碱三者之间加入量的摩尔数比为1：0.9～1.1:1.5～2.0；所述化合物5与甲醇二者之间加入量的比例为1g：5～10mL；

d、将步骤c所得利奥西呱粗品采用乙醇和二甲基亚砜DMSO体系进行重结晶，得到利奥西呱精制品。

2.根据权利要求1所述的利奥西呱的制备方法，其特征在于：步骤a中所述溶剂为甲醇或乙醇。

3.根据权利要求1所述的利奥西呱的制备方法，其特征在于：步骤a中所述强碱为甲醇钠、乙醇钠或氢化钠。

4.根据权利要求1所述的利奥西呱的制备方法，其特征在于：步骤a中进行回流反应的温度为60～65℃。

5.根据权利要求1所述的利奥西呱的制备方法，其特征在于，步骤a中所述反应后所得反应液经过处理得到化合物3，处理具体操作为：将所得反应液降至室温，然后减压蒸除溶剂，所得剩余物中加入体积数为剩余物质量数2～4倍的乙酸乙酯、析出固体；然后进行过滤，所得滤饼依次采用水和乙酸乙酯进行洗涤、过滤，过滤后所得固体在60～80℃、真空度为0.08～0.095MPa的条件下干燥5h，得到化合物3。

6.根据权利要求1所述的利奥西呱的制备方法，其特征在于：步骤b中所述浓缩、结晶的具体操作过程为：将反应后所得反应液在40～60℃、真空度0.08～0.095MPa条件下减压蒸除溶剂，剩余物中加入乙酸乙酯进行搅拌，析出固体过滤，所得滤饼于60～80℃、真空度为0.08～0.095MPa下干燥5h，得到化合物5。

7.根据权利要求1所述的利奥西呱的制备方法，其特征在于：步骤c中所述强碱为甲醇钠、乙醇钠或氢化钠。

8.根据权利要求1所述的利奥西呱的制备方法，其特征在于：步骤c中所述反应液经分层、萃取、浓缩和析晶，具体操作过程为：

所得反应液中加入饱和氯化铵淬灭反应、分层，取有机相，水相用乙酸乙酯萃取两次；合并所得有机相，将有机相在60～70℃、真空度0.08～0.095MPa下减压蒸除溶剂，所得剩余物中加入水进行搅拌，析出固体进行过滤，所得滤饼于60～80℃、真空度0.08～0.095MPa下干燥12～20h。

9.根据权利要求1所述的利奥西呱的制备方法，其特征在于：步骤d中重结晶的具体操作为：

将利奥西呱粗品加入反应器中，然后加入无水乙醇加热至75～80℃，接着加入二甲基亚砜DMSO至固体溶解，并加入活性炭回流反应30min，反应后进行热过滤，所得滤液冷却至20℃，搅拌析晶5h；析晶后过滤，所得滤饼于60～80℃、真空度0.08～0.095MPa下干燥12～20h，得到利奥西呱成品；

所述利奥西呱粗品与无水乙醇、DMSO之间加入量的比例为1g：20mL：10mL；所述利奥西呱粗品与活性炭之间加入的质量比例为20：0.8～1.2。