[发明专利]一种头孢替坦活性酯及高纯度头孢替坦酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于一种新的化合物及其在制药领域的应用，具体涉及一 种头孢替坦活性酯及高纯度头孢替坦酸的制备方法。

背景技术

头孢替坦二钠为一重要的甲氧基广谱抗菌头孢菌素，对革兰阳性 和阴性菌均有抗菌活性，对阴性细菌的活性强于第1代和第2代头孢 霉素，对大肠杆菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷白杆菌、变形杆菌、沙 雷菌属、肠杆菌属、枸橼杆菌等有强大的活性，作用比头孢美唑、头 孢西丁强。对β-内酰胺酶高度稳定。对各种类杆菌、梭状芽孢杆菌 的活性比其他头孢菌素强大，对产气荚膜杆菌、内毒杆菌有良好的活 性，对革兰阳性菌如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性链球菌、 肺炎球菌、草绿色葡萄球菌的抗菌性活性较强。

然而，由于其制备的工艺难度导致其生产质量的不稳定性，一直 未形成有效地工业化生产。

传统的头孢替坦钠盐由头孢替坦酸成盐后再冻干结晶，而由于替 坦酸质量不稳定性，使用前需重新精制方可成盐。

而头孢替坦酸的制备由7-MAC与溴乙酰溴(或氯乙酰氯)酰化 后再水解，再与异噻唑三钠缩合异构成酸，每步反应都需单独进行， 同时关键原料7-MAC从始至终参与反应，所产生的副反应越来越多， 不利除去杂质，特别是结构类似的△2异构体，不利于成本和质量控 制(如下)。

CN104086572需作了工艺改进，但只是优化，未从反应路线设计 上优化，一样不能解决替坦酸质量不佳的本质问题，导致成盐达不到 目前越来越高的生产质量要求。

发明内容

为解决上述问题，本发明提出了一种头孢替坦活性酯及高纯度头 孢替坦酸的制备方法。

一种头孢替坦活性酯及高纯度头孢替坦酸的制备方法，其具体工 艺方法的步骤如下：其工艺反应总体路线为异噻唑三钠与溴乙酰溴或 氯乙酰氯衍生物反应成替坦活性酯后，再与7-MAC缩合。其具体制 备过程如下：

(a)制备头孢替坦活性酯：

(1)将卤乙酸酯及其衍生物，含氯乙酸酯、溴乙酸酯，最好是氯 乙酸乙酯，在非极性溶剂如乙酸乙酯、氯甲烷、乙腈、DMSO 中加促进剂DM，与乙酸酯以用量为1：(1～0.95)，加入少量 催化剂TPP(三苯磷)，催化剂用量为乙酸酯0.1-0.2倍，回流

(2)反应2-3小时，冷却，减压蒸馏除去溶剂，得到氯乙酰苯并 噻唑硫酯。

(3)在极性溶剂如醇，及醇水混合液中，加入异噻唑三钠，加入 碱性催化剂，溶解后加入(1)所得产品，投料比例为1: (1～1.05)，在回流状态下反应1-2小时，降温，随后进行酸 化结晶，调节PH<3，使固体析出得到头孢替坦活性酯

(b)将头孢替坦活性酯与7-MAC反应，一步制备高纯度的头孢替 坦酸；

(c)制备头孢替坦酸：

(1)将7-MAC加入到非质子溶剂如THF、DMF、DMSO、乙腈 等溶剂(特别是THF)中，降温至0°以下；

(2)加入有机碱如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等(特别是三乙 胺)中，用量为1:3-4，溶解后加入替坦活性酯，比例为1: (1.05～1.1)，反应1-3小时，降温至-5度以下，缓慢加入事 先准备好的氯化铝苯甲醚，用量为1:(3～4)，低温反应2-3 小时，加入乙酸乙酯和纯化水搅拌提取，除去水层，加入5％ 碳酸钠溶液，保持PH＝6-7，分出有几层；

(3)水层加炭脱色后用烯酸中和(10-15％HCl或5％硫酸)至 PH＝1-2，析出头孢替坦酸结晶。

进一步地，所述步骤(a)的(1)所用碱性催化剂为氢氧化钠， 碳酸钠，或者强碱。

进一步地，所述步骤(a)的(2)所用酸为稀释10-15％的盐酸 或者5-10％的硫酸。

进一步地，所述步骤(a)的(1)的乙酸酯可为甲基酯，乙基酯， 丙酯，异丙酯，丁酯，叔丁酯及可接受的工业用低级醇衍生物等，所 述氯乙酸酯也可以用溴乙酰酯或氯乙酯替代。

进一步地，所述步骤(a)的酯化反应在二氯甲烷，氯仿等非极 性溶剂中以TPP为催化剂进行，反应温度为30-40℃。