[发明专利]制备达比加群酯中间体缩合物的杂质的草酸盐的方法在审
| 申请号： | 201510862480.7 | 申请日： | 2015-11-30 |
| 公开（公告）号： | CN105348148A | 公开（公告）日： | 2016-02-24 |
| 发明（设计）人： | 翟吉胜;郑忠辉;于磊;窦国华;翟光新 | 申请（专利权）人： | 山东新华制药股份有限公司 |
| 主分类号： | C07C269/06 | 分类号： | C07C269/06;C07C271/64;C07C51/41;C07C55/06 |
| 代理公司： | 青岛发思特专利商标代理有限公司 37212 | 代理人： | 耿霞 |
| 地址： | 255086 山东省*** | 国省代码： | 山东;37 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 制备 加群酯 中间体 缩合 杂质 草酸盐 方法 | ||
1.一种制备达比加群酯中间体缩合物的杂质的草酸盐的方法，其特征在于：对氨基苯甲脒二盐酸盐与氯甲酸正己酯反应，再用草酸二水合物成盐得到产品。
2.根据权利要求1所述的制备达比加群酯中间体缩合物的杂质的草酸盐的方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将氯甲酸正己酯、二氯甲烷、氢氧化钠、水加入反应瓶，加对氨基苯甲脒二盐酸盐固体，反应；
(2)反应完毕后加水，搅拌静置，分去水层；有机层蒸去二氯甲烷得粘稠固体；
(3)向粘稠固体中加丙酮，加热溶解，加草酸二水合物，降温析晶，过滤，干燥得达比加群酯中间体缩合物的杂质的草酸盐。
3.根据权利要求2所述的制备达比加群酯中间体缩合物的杂质的草酸盐的方法，其特征在于：氯甲酸正己酯与对氨基苯甲脒二盐酸盐的摩尔比0.1：0.045-0.055。
4.根据权利要求2所述的制备达比加群酯中间体缩合物的杂质的草酸盐的方法，其特征在于：氯甲酸正己酯、二氯甲烷、氢氧化钠、水的投料比为0.1:100-105:0.18-0.22:30-35，其中氯甲酸正己酯和氢氧化钠以mol计，二氯甲烷和水以ml计。
5.根据权利要求2所述的制备达比加群酯中间体缩合物的杂质的草酸盐的方法，其特征在于：步骤(1)中加对氨基苯甲脒二盐酸盐固体为：在18-22℃下分次加对氨基苯甲脒二盐酸盐固体，1小时加完。
6.根据权利要求2所述的制备达比加群酯中间体缩合物的杂质的草酸盐的方法，其特征在于：步骤(1)中反应时间为3.5-4.5小时。
7.根据权利要求2所述的制备达比加群酯中间体缩合物的杂质的草酸盐的方法，其特征在于：将0.1mol氯甲酸正己酯、100-105ml二氯甲烷、0.18-0.22mol氢氧化钠、30-35ml水加入反应瓶，在18-22℃下分15～20次加0.045-0.055mol对氨基苯甲脒二盐酸盐固体，1小时加完，在10～30℃反应3.5-4.5小时；反应完毕后加100-105ml水，搅拌后静置，分去水层；加水100-105ml再洗涤一次，将有机层蒸去二氯甲烷得粘稠固体；向粘稠固体中加45-55ml丙酮，加热溶解，加0.045-0.55mol草酸二水合物，降温析晶，过滤，用丙酮洗涤，干燥得达比加群酯中间体缩合物的杂质的草酸盐。
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