[发明专利]一种西他沙星的制备方法

权利要求书

1.一种西他沙星的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：

a、起始原料2,3,4-三氯-5-氟苯甲酸(Ⅱ)与(1R，2S)-(-)-cis-1-氨基-2-氟环丙烷对甲苯磺酸盐在催化剂、配体、有机溶剂及碱性环境中反应，制得化合物Ⅲ；

b、化合物Ⅲ与双(三氯甲基)碳酸酯在惰性溶剂及一定温度条件下进行反应，制备化合物Ⅳ；

c、化合物Ⅳ在有机溶剂、N-甲基咪唑中与丙二酸酯型化合物溶液反应制备化合物Ⅴ。

d、化合物Ⅴ与(S)-(–)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷在有机溶剂及碱条件下制备化合物Ⅵ；

e、化合物Ⅵ进行脱保护、精制得到化合物Ⅰ。

2.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤a所述催化剂为碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、碘化铜、氧化铜或乙酰丙酮铜；所述配体选自N，N-二甲基乙二胺、1，10-菲咯啉或L-脯氨酸；所用的铜化合物催化剂、配体、2,3,4-三氯-5-氟苯甲酸(Ⅱ)、(1R，2S)-(-)-cis-1-氨基-2-氟环丙烷对甲苯磺酸盐摩尔比为0.1～0.2:0.1～0.2:1:1.5～2。

3.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤a所述有机溶剂选自异丙醇、叔丁醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮或1,4-二氧六环。

4.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤a所述碱选自无水磷酸钾、无水碳酸钾或无水碳酸铯。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b所述的惰性溶剂选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷或正丁醚；所述反应温度为40-60℃。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b所述的有机溶剂为吡啶、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或二氯乙烷。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c所述的有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺；所述的丙二酸酯型化合物选自β-羟基丙烯酸酯钠盐、β-羟基丙烯酸酯钾盐、β-羟基丙烯酸锂盐或丙二酸二乙酯；N-甲基咪唑与化合物Ⅳ摩尔比为1～3:1。

8.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤d所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丁醇、乙醚或N，N-二甲基甲酰胺；所述的碱选自无水碳酸钾、无水氢氧化钾或无水氢氧化钠，所用的碱与化合物Ⅴ摩尔比是2～1:1。

9.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤e所述的脱保护具体操作是将三氟乙酸与二氯甲烷混合溶液加入装有有化合物Ⅵ反应瓶中，在室温下搅拌1小时，反应停止，旋转蒸发，将剩余物质加入适量乙酸乙酯进行溶解，使用40％的氢氧化钠溶液调pH为10～12，再进行过滤、洗涤得到西他沙星粗品。

10.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤e所述的精制过程为：将西他沙星粗品加入去离子水及乙醇混合物中，加活性碳脱色，搅拌升温至50～70℃，保温搅拌1小时，趁热过滤，滤饼用分别用乙醇、去离子水洗涤，合并洗涤液及滤液，用质量分数为40％的氢氧化钠溶液调pH至7，冷至10℃，过滤，滤饼用去离子水洗涤，减压干燥，得西他沙星精品。