[发明专利]一类鹅去氧胆酸类化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，涉及一类鹅去氧胆酸类化合物及其制备方法和用途。

背景技术

法尼酯X受体(fanesoidXreceptor)是一类由胆汁酸(bileacid,BA)激活的核受体，该受体激活后可激活一系列转录网络和信号级联，从而影响一系列靶基因的表达，参与调节人体内多个生理代谢过程，包括胆汁酸稳态调节，脂肪和碳水化合物代谢；此外，一些靶基因还涉及到炎症发生、纤维化和癌变过程。FXR受体大量表达于BA存在的组织，比如肝脏、小肠，肾、肾上腺和回肠上皮细胞，在肠道中，内源性的胆汁酸大量地被吸收。FXR可在生理浓度下由内源性的胆汁酸包括鹅去氧胆酸(CDCA)、脱氧胆酸(DCA)、石胆酸(LCA)以及这些胆酸的牛磺酸盐和甘氨酸偶联物所激活。

FXR与其它核受体超家族有相似的模块结构，包含一个高度保留的DNA结合域(DBD)和一个碳端配体结合域(LBD)。DBD结合域识别特定的DNA序列，也就是反应元件，即靶基因的增强子区域。FXR与9-顺式维生素A酸受体（RXR）形成异质二聚体与DNA结合。LBD与亲脂性的配体结合可招募转录共激活物，产生相应的生物学效应。

肝胆相关疾病在我国有较高的发病率，包括肝炎、肝纤维化、肝硬化、脂肪肝、肝癌等。其中，非酒精性脂肪肝(NAFLD)已发展为最为常见的严重肝病，在欧美国家，NAFLD患病率约20-30%，而有10-20%会发展成为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在我国，NAFLD的患病率约为15-20%，而约15%为NASH，肥胖病人中NASH患病率则可高达30%。而患有糖尿病和肥胖病人中罹患NAFLD的比例分别高达62%和96%。而NAFLD尚无上市药物，目前的治疗手段主要集中在控制饮食，改变生活习惯，对症治疗糖尿病、肥胖和高血脂等症状，因此开发新的改善NASH患者组织病理情况的药物势在必行。

目前研究表明，FXR受体激动剂表现对肝胆疾病表现出较大的潜力。目前最有望上市的药物为6-ECDA(6α-ethyl-chenodeoxycholicacid)，是CDCA的6位乙基取代衍生物，现在正在进行NASH的三期临床与原发性胆汁性肝硬化的三期临床实验。由于6-ECDCA不能选择性的激和FXR受体亚型，治疗过程中产生了不希望发生的多基因效应，开发选择性高、活性好、生物利用度高的化合物有重要意义。在6-ECDCA的基础上，以CDCA为先导化合物，通过化学结构修饰，在其6-位及侧链上进行结构发行，设计了一系列CDCA的衍生物。本发明符合我国肝胆疾病高发而治疗药物极度缺乏的现状，并具有良好的市场前景。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中存在的不足，提供一类CDCA衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或氨基酸偶联物。

本发明另一目的在于公开该类CDCA衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法。

本发明的又一目的在于公开该类CDCA衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或氨基酸偶联物在制备治疗和/或预防各种肝胆相关疾病药物中的用途，包括但不限于胆汁淤积和肝脏代谢疾病，包括原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎和非酒精性脂肪肝等肝胆疾病。

为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

结构式（I）的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或氨基酸偶联物：

其中：6位取代基可分别位于α位或β位；

R¹为COOH或OSO₃H；

R²为卤烷基、环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基-烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、酰基或烷氧烷基。

作为优选，所述卤烷基为单取代或多取代。

作为优选，所述环烷基为C3-7碳环基。

作为优选，所述环烷基-烷基为—(CH₂)_m—A，其中m为1或2，A为C_3-7碳环基。

作为优选，所述杂环基为被一个或多个氧原子、硫原子或氮原子取代的C_3-7碳环基。

作为优选，所述杂环基-烷基为—(CH2)m—B，其中m为1或2，B为被一个或多个氧原子、硫原子或氮原子取代的C_3-7碳环基。

作为优选，所述杂芳基为被一个或多个氧原子、硫原子或氮原子取代的C_3-7环芳基。