[发明专利]具有主动-被动双重靶向抗肿瘤活性的两亲性嵌段共聚物及其制备和应用

权利要求书

1.一种具有主动-被动双重靶向抗肿瘤活性的两亲性嵌段共聚物，其结构如下：

式中：m=52~54mol%，n=13~15mol%，o=6~8mol%；数均分子量Mn=1.5×10⁴~1.6×10⁴，Mw/Mn=1.14~1.16。

2.如权利要求1所述具有主动-被动双重靶向抗肿瘤活性的两亲性嵌段共聚物制备方法，包括以下工艺步骤：

（1）中间体化合物的制备：以二氯甲烷为溶剂，三乙胺作为缚酸剂，甲基丙烯酰氯与双（2-羟基乙基）二硫醚为反应底物，于0~5℃反应20~24小时；反应结束后，用pH等于8.0的磷酸缓冲溶液洗涤反应液，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析分离纯化，得无色油状液体，即为中间体化合物，记为化合物；

（2）功能化的二硫单体的制备：以二氯甲烷为溶剂，4-二甲基氨基吡啶和N,N-二环己基碳二亚胺为催化剂，使化合物与3,4,5-三甲氧基苯甲酸于0~5℃反应20~24小时；过滤除去固体产物后，滤液用乙酸乙酯与石油醚的混合溶剂进行柱色谱分离，得到白色固体，即为功能化二硫单体，记为化合物；

（3）功能化叶酸的制备：将叶酸充分溶于二甲基亚砜中，加入活化剂二环己基碳二亚胺，于50℃~60℃活化5~6h；冷却至室温，加入催化剂4-二甲氨基吡啶及底物烯丙基胺，在室温反应20~24小时，过滤，滤液用乙酸乙酯沉淀，干燥得黄色固体即得功能化叶酸，记为化合物；

（4）功能化的二硫单体的接枝聚合：以二甲基亚砜为溶剂，偶氮二异丁腈为引发剂，在RAFT试剂作用、55~65℃下，功能化的二硫单体化合物自身聚合20~24小时；加入N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺的DMSO溶液，继续反应20~24小时，用乙酸乙酯沉淀，干燥，得功能化的二硫单体接枝聚合物，记为化合物；

（5）目标化合物的制备：以二甲基亚砜为溶剂，偶氮二异丁腈为引发剂，化合物与化合物在55~65℃下聚合反应20~24小时，反应液用乙酸乙酯沉淀，干燥，得黄色聚合物即为目标化合物，记为化合物。

3.如权利要求2所述具有主动-被动双重靶向抗肿瘤活性的两亲性嵌段共聚物制备方法，其特征在于：步骤（1）中，甲基丙烯酰氯与双（2-羟基乙基）二硫醚的摩尔比为1:1.9~1:2.0；三乙胺与双（2-羟基乙基）二硫醚的摩尔比为2.0:1~2.1:1。

4.如权利要求2所述具有主动-被动双重靶向抗肿瘤活性的两亲性嵌段共聚物制备方法，其特征在于：步骤（2）中，化合物与3,4,5-三甲氧基苯甲酸的摩尔比为1:1.5~1:2.0；催化剂N,N-二环己基碳二亚胺与化合物的摩尔比为2.2:1~2.5:1；催化剂4-二甲基氨基吡啶与化合物的摩尔比为1:0.9~1:1.1。

5.如权利要求2所述具有主动-被动双重靶向抗肿瘤活性的两亲性嵌段共聚物制备方法，其特征在于：步骤（3）中，叶酸与烯丙基胺的摩尔比为1:2~1:2.5；叶酸与活化剂二环己基碳二亚胺的摩尔比为1:1.0~1:1.5；催化剂4-二甲氨基吡啶与叶酸的摩尔比为2:1~2.5:1。

6.如权利要求2所述具有主动-被动双重靶向抗肿瘤活性的两亲性嵌段共聚物制备方法，其特征在于：步骤（4）中，所述RAFT试剂为2-(十二烷基三硫代碳酸酯基)-2-甲基丙酸，RAFT试剂与化合物的摩尔比为1:15~1:20。

7.如权利要求2所述具有主动-被动双重靶向抗肿瘤活性的两亲性嵌段共聚物制备方法，其特征在于：步骤（4）中，N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺与化合物的摩尔比为3:1~5:1；引发剂偶氮二异丁腈的用量为反应物质量总和的5%~20%。

8.如权利要求2所述具有主动-被动双重靶向抗肿瘤活性的两亲性嵌段共聚物制备方法，其特征在于：步骤（5）中，化合物与化合物的摩尔比为10:1~20:1；引发剂偶氮二异丁腈的用量为反应物质量总和的5%~20%。

9.如权利要求2所述具有主动-被动双重靶向抗肿瘤活性的两亲性嵌段共聚物制备方法，其特征在于：步骤（2）的乙酸乙酯与石油醚的混合溶剂中，乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:6~1:8。

10.如权利要求1所述具有主动-被动双重靶向抗肿瘤活性的两亲性嵌段共聚物作为抗肿瘤药物载体的应用。