[发明专利]一种抗肿瘤药物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及到一种治疗晚期非小细胞肺癌的药物AP26113的新的制备方法。

背景技术

肺癌一直以来都是死亡率最高的癌症之一，医学上将肺癌主要分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌约占肺癌患者的80％左右。非小细胞肺癌，生长速度相对较慢，主要可分为鳞癌(squamouscelllungcancer)、腺癌(adenocarcinoma)与大细胞癌(largecelllungcancer)。近年来，针对致癌基因的突变，有很多具有靶向性的小分子抑制剂涌现。与通常的化学疗法相比，靶向性药物主要针对带有相应突变的肿瘤细胞，因此毒副性较低，并且效率更高。大量文献研究表明，非小细胞肺癌当中有一类是由于间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变所导致。与众多同样针对ALK突变的竞争药相比，AP26113是一种有效的ALK抑制剂。2014年10月经FDA批准，AP26113获得突破性药物疗法资格，同时获得孤儿药资格。目前AP26113正处在临床二期阶段，临床一期二期结果显示AP26113对于ALK突变引起的非小细胞肺癌有很好的治疗效果，不仅可以解决前期药物引起的耐药性问题，而且还具有高效、应用范围广泛的特点。AP26113的中文名称为((2-((5-氯-2-((4-(4(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)吡啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦)，分子式为C₂₆H₃₄O₂N₆PCl,结构式如下所示：

AP26113具有一个突出的优势：它不仅能抑制致癌的ALK突变，同时也能持续抑制抗药性的ALK突变，同时还具有一定抑制EGFR突变的作用。其它的ALK抑制剂，诸如crizotinib(辉瑞)以及ceritinib(诺华)，也能够靶向性的抑制具有ALK突变的肺癌细胞生长。但不幸的是，这些药物都只能短暂见效，长期服用会产生耐药性的问题，因为癌细胞通常会相应发展出抗药性的突变。目前已知的耐药机制有L1196突变、ALK融合基因继发突变(G1269A、G1202A、S1206T)、EML4-ALK重排基因扩增和旁路的出现(EGFR激活、EGFR突变、K-ras突变、KIT基因扩增)等。但AP26113不会受以上抗药突变的干扰，仍然能持续抑制癌细胞的生长，因此特别适用于其它ALK抑制治疗失败的中后期患者。

《preparationof(2-((5-chloro-2-((4-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-2-methoxyphenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphineoxideasALKmodulatorsusefulfortreatingcancer》(US20140066406A1)一文公布了AP26113的制备方法，以邻碘苯胺为原料，与二甲基氧化膦反应生成2-氨基苯基二甲基氧化膦，再与三氯嘧啶发生亲核取代生成(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；以4-(N,N-二甲基)哌啶和5-氟-2硝基苯甲醚为原料在碱催化下反应生成1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-4-(N,N-二甲基)哌啶，在钯碳催化下用氢气将其还原生成1-(3-甲氧基-4-氨基苯基)-4-(N,N-二甲基)哌啶。最后，将(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦与1-(3-甲氧基-4-氨基苯基)-4-(N,N-二甲基)哌啶在酸催化的条件下反应得到AP26113。反应的总收率为23％，反应方程式如下：

该路线中，由于2-氨基苯基二甲基氧化膦中二甲基氧膦基团的强吸电性，导致其亲核性显著降低，使得该步反应收率较低，并且反应条件较为苛刻，不利于放大生产。

发明内容

本发明目的是寻找一条替代现有路线的、具有操作简单、收率较高、成本较低、适合工业化生产特点的合成(2-((5-氯-2-((4-(4(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)吡啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(AP26113)的新制备方法。

本发明具体技术方案如下：

一种(2-((5-氯-2-((4-(4(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)吡啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦的制备方法，包括如下步骤：

(1)邻碘苯胺在缚酸剂存在的条件下与三氯嘧啶发生取代发应，得到2,5-二氯-N-(2-碘苯基)-吡啶-4-胺；