[发明专利]一种低成本高收率制备腺嘌呤的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种低成本高收率制备腺嘌呤的方法，属于医药生物化工技术领域。

背景技术

腺嘌呤(Ⅰ)，化学名为6-氨基嘌呤，是核酸的组成成分，参与遗传物质的合成。腺嘌呤具有重要的生理机能，能促进白细胞增生，用于防治各种原因引起的白细胞减少症，特别用于肿瘤化疗或其它原因引起的白细胞减少症。同时腺嘌呤还用于制备嘌呤类衍生物等药品，每年有数百吨腺嘌呤出口销往国际市场。

现有腺嘌呤的制备方法主要有三种：次黄嘌呤法、丙二酸二乙酯法和腺苷法。

次黄嘌呤法：文献J.Med.Chem.1966,9(1)143-144报道了以次黄嘌呤为原料,经三氯氧磷氯化、盐酸羟胺羟氨化、钯炭催化氢化制备腺嘌呤。CN104327081A提供了一种合成腺嘌呤的方法，以乙酰次黄嘌呤为原料，将其分散于1,2-二氯乙烷中，加入无水吡啶和三乙胺，再加入三氯氧磷进行反应，得到中间体；然后将中间体立即加入氨水/甲醇混合液中，进行氨解，制得腺嘌呤。产品收率为62.2％至65.1％。该方法使用吡啶、二氯乙烷等大量有毒有害的有机溶剂，且使用三氯氧磷，后处理产生大量废液，无法工业化生产。

丙二酸二乙酯法：丙二酸二乙酯和甲脒盐酸盐于甲醇钠存在下缩合生成4,6-二羟基嘧啶，然后经硝化、三氯氧磷氯化制备4,6-二氯-5-硝基嘧啶，氨水氨化得4,6-二氨基-5-硝基嘧啶，再与甲酸、甲酰胺和保险粉环合而得腺嘌呤。中国专利文件CN102127081A进行了优化，以4,6-二氯-5-硝基嘧啶为原料，铁粉还原制备4,6-二氯-5-氨基嘧啶，再与甲酰胺、氨水‘一锅法’反应制备腺嘌呤；产品收率59-64.9％。该方法反应步骤长，操作繁琐，且使用三氯氧磷氯代和铁粉还原，后处理产生大量废液，三废治理量大，难于工业化生产。

腺苷法：吕志东等，医药前沿2012年11期报告了“用腺苷制备腺嘌呤的合成新工艺研究”，利用腺苷在酸催化下经N-乙酰化制备乙酰腺嘌呤，然后于氢氧化钠水溶液水解制备腺嘌呤，该法原料价格较高，不易获得，且腺苷乙酰化时容易产生其它乙酰化副产物。

综上，为了满足工业化生产的需求，需要开发一种成本低廉，收率高、绿色安全的腺嘌呤生产方法。为此提出本发明。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种低成本、高收率的腺嘌呤的制备方法，用于腺嘌呤工业化绿色、安全生产。

本发明的技术方案如下：

一种腺嘌呤的制备方法，以环氧氯丙烷为初始原料，采用一锅法制备，包括如下步骤：

(1)环氧氯丙烷和氨水于醇溶剂中，于10-40℃温度下反应制得2-羟基-1,3-丙二胺；

(2)向步骤(1)的反应物中加入甲醛，于10-40℃反应制得3,5-二氮杂环己醇；

(3)向步骤(2)的反应物中加入双氧水，于10-40℃氧化生成3,5-二氮杂环己酮；

(4)向步骤(3)的反应物中于20-28℃温度下缓慢通入氯气，于20-40℃氯代反应生成2,2,6,6-四氯-3,5-二氮杂环己酮；

(5)向步骤(4)的反应物中加入氨水，于10-40℃反应生成4,5,6-三氨基嘧啶；

(6)向步骤(5)的反应物中加入甲酰胺，于60-100℃温度下反应制得腺嘌呤。

上述步骤(6)反应完成后，回收醇溶剂，向剩余物中加入活性炭，加热脱色，趁热过滤，滤液冷却、过滤，干燥得腺嘌呤固体结晶。

根据本发明优选的，步骤(1)中所述醇溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；所述氨水中的氨和环氧氯丙烷的物质的量比为(3.0-5.0):1。进一步优选，所述氨水中的氨和环氧氯丙烷的物质的量比为(3.3-3.5):1。

根据本发明优选的，步骤(1)的反应温度为25至30℃。反应时间1-6小时；优选2-4小时。

根据本发明优选的，步骤(2)中，所述甲醛和环氧氯丙烷的物质的量比为(1.0-1.6):1；进一步优选，甲醛和环氧氯丙烷的物质的量比为(1.1-1.3):1；步骤(2)的反应温度为25至30℃。反应时间1-5小时；优选1.5-2.5小时。

根据本发明优选的，步骤(3)中，双氧水和环氧氯丙烷的物质的量比为(1.0-1.8):1；

根据本发明优选的，步骤(3)的反应温度为25至30℃，反应时间1-5小时；优选1.5-2.5小时。

根据本发明优选的，步骤(4)中，氯气和环氧氯丙烷的物质的量比为(4.0-6.0):1；步骤(4)的反应温度25至30℃。反应时间0.5-3小时；优选1-2小时。