[发明专利]一种新型喹唑啉衍生物LU1505及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种新型喹唑啉衍生物LU1505，其化学命名为N-{[(4-二甲氨基)苯基]甲基}-4-N-[7-甲氧基-6-(2-吡咯烷-1-基)羟乙基]喹唑啉-4基}苯-1,4-二胺，及该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物。

2.权利要求1所述的新型喹唑啉衍生物LU1505的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1：在氮气保护下，向SOCl₂缓慢滴加DMF催化后，然后加入7-甲氧基-4-氧-3,4-二氢喹唑啉-6-基乙酸酯，60～100℃加热3～6小时，反应生成化合物(1)，即4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯；

S2：将化合物(1)在冰浴下边搅拌边缓慢滴加氨甲醇溶液，反应液在10℃以下，边搅拌边反应30分钟以上，过滤，滤渣用乙醚洗涤，得到还原产物化合物(2)，即4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇；

S3：在氮气保护下，将化合物(2)与N-(2-羟乙基)吡咯烷、PPh₃溶解于四氢呋喃，在冰浴下边搅拌边分批加入DTAD，反应6小时以上，生成化合物(3)，即4-氯-7-甲氧基-6-[(2-吡咯烷-1-基)羟乙基]喹唑啉；

S4：将4-氨基甲基-N,N-二甲基苯胺、1-氟-4-硝基苯和碳酸钠以DMSO溶解，40～100℃搅拌反应4～12小时，生成化合物(4)，即N-[4-(4-二甲胺基)苯基]甲基-4-硝基苯胺；

S5：将化合物(1)溶于四氢呋喃，加入雷尼镍，通入氢气，5～60℃搅拌反应3～12小时,生成化合物(5)，即N-{[(4-二甲胺基)苯基]甲基}苯-1,4-二胺；

S6：将化合物(5)溶于正丁醇，加入化合物(3)，45～100℃搅拌反应1～6小时,生成化合物(6)，即N-{[(4-二甲氨基)苯基]甲基}-4-N-[7-甲氧基-6-(2-吡咯烷-1-基)羟乙基]喹唑啉-4基}苯-1,4-二胺。

3.根据权利要求2所述的新型喹唑啉衍生物LU1505的制备方法，其特征在于，步骤S1中，DMF的滴速为2～3ml/min，SOCl₂、DMF、7-甲氧基-4-氧-3,4-二氢喹唑啉-6-基乙酸酯的用量比为500～1000mL：10～20mL：100～150g；步骤S2中，所述氨甲醇溶液的浓度为7M，氨甲醇溶液的滴速为3～10ml/min，氨甲醇溶液的用量为每克化合物(1)加入10～20ml。

4.根据权利要求2所述的新型喹唑啉衍生物LU1505的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述的DTAD分3～6批加入，间隔2～4小时/次，其中，N-(2-羟乙基)吡咯烷、PPh₃、DTAD、化合物(2)的摩尔用量比为1:1:1:0.8～1.4。

5.根据权利要求2所述的新型喹唑啉衍生物LU1505的制备方法，其特征在于，步骤S4中，4-氨基甲基-N,N-二甲基苯胺、1-氟-4-硝基苯、碳酸钠的摩尔用量比为1:1:0.8～2.4。

6.根据权利要求2所述的新型喹唑啉衍生物LU1505的制备方法，其特征在于，步骤S5中，加入雷尼镍的用量为每克化合物(1)加入0.1～1g雷尼镍。

7.根据权利要求2所述的新型喹唑啉衍生物LU1505的制备方法，其特征在于，步骤S6中，化合物(5)与化合物(3)的摩尔用量比为1:0.8～1.5。

8.一种药物组合物，包括上述权利要求1中所述的化合物和药学上可接受的载体。

9.权利要求1所述的化合物，或者权利要求8所述的药物组合物在制备药剂中的用途。

10.权利要求1所述的新型喹唑啉衍生物LU1505或者该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物在制备抗肿瘤剂中的应用。

11.权利要求1所述的新型喹唑啉衍生物LU1505或者该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物与一种或多种抗癌药剂结合在制备用于治疗肿瘤的药物中的应用。