[发明专利]一种HIV-1整合酶抑制剂化合物及其制备方法和应用

说明书

一种HIV‑1整合酶抑制剂化合物及其制备方法和应用。属于HIV‑1整合酶抑制剂技术领域。一种HIV‑1整合酶抑制剂化合物由通式(I)表示，其中，R¹表示氢、氟或甲氧基，R²表示氢、氟、氯、甲基或甲氧基，R³表示氢、卤素、甲基、甲氧基或甲磺酰基，R⁴表示羟基或氢。本发明化合物的制备方法是以3‑羟基吡啶甲酸甲酯为原料经酯化、亲核取代、关环和N氧化得到N氧化物，该氧化物和各种取代苄胺反应生成关键中间体，该中间体由通式(II)表示，最后和HBr反应得到本发明化合物。本发明化合物对HIV‑1整合酶具有抑制作用。

技术领域

本发明涉及7-取代基-2-(取代苄氨基)-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮化合物，其中间体、制备方法及作为HIV-1整合酶抑制剂的应用，属于HIV-1整合酶抑制剂技术领域。

背景技术

艾滋病是一种由人免疫缺陷病毒HIV-1感染引起、逐步摧毁人体免疫系统的重大传染性疾病。2014年，全球新感染HIV-1人数约200万，与艾滋病相关疾病引起的死亡人数约120万。截至2015年5月，中国存活艾滋病病毒感染者和艾滋病病人约53.8万。由于HIV-1在人体中潜伏期长，同时流动人口数量大，HIV-1感染的潜在威胁在增加。

虽然医学的进步使人类对于艾滋病的治疗具有很多的手段，但艾滋病目前仍被认为是尚未解决的医学难题。目前临床上常用的HAART法(高效抗病毒疗法)，即联合使用逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂，可有效降低血浆病毒载量，延长感染者的无症状期。整合酶是HIV-1复制过程中的关键酶，其功能是将病毒cDNA整合到宿主细胞的DNA中，由于人体中没有该酶的同源蛋白，因此，整合酶是设计高效、低毒抗HIV-1药物的理想靶标，整合酶抑制剂研究已成为抗艾滋病药物研究的重要方向。

通过调研大量文献发现链转移整合酶抑制剂的结构的共同特征是骨架中含有能够螯合Mg²⁺的二酮酸或者类似二酮酸的结构单元，该结构单元可以连接在母核上，也可以成为构成母核的一部分。将二酮酸的生物等排片段附着在1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮母核上，然后对母核周围进行修饰，以期得到具有生物活性的7-取代基-2-(取代苄氨基)-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮化合物。

本发明所涉及的作为HIV-1整合酶抑制剂的7-取代基-2-(取代苄氨基)-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮类化合物，作为HIV-1整合酶抑制剂，从未被报道过。

发明内容

本发明的目的是提供7-取代基-2-(取代苄氨基)-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮化合物，其中间体、制备方法及作为HIV整合酶抑制剂的应用。

本发明提供了式(I)表示的7-取代基-2-(取代苄氨基)-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮化合物，

其中，R¹表示氢、氟或甲氧基，位于苯环上两个邻位取代基的任一位置；R²表示氢、氟、氯、甲基或甲氧基，位于两个间位取代基的任一位置；R³表示氢、卤素、甲基、甲氧基或甲磺酰基，位于对位取代基位置；R⁴表示羟基或氢。

式(I)化合物选自如下的一种或几种：

本发明化合物均具有对HIV-1整合酶抑制作用，其中大部分化合物的抑制效果显著。

本发明所提供的7-取代基-2-(取代苄氨基)-6,7-二氢-1,7-二氮杂萘-8(5H)-酮化合物的制备方法，包括以下步骤：