[发明专利]杂环取代苯乙烯类化合物及其用途

说明书

本发明涉及一种杂环取代苯乙烯类化合物及其用途。本发明公开了一种经杂环基、烷氧基及卤素修饰的苯乙烯类化合物。该类化合物经对Syk抑制活性的测试，结果表明：其对脾酪氨酸激酶(Syk)有抑制活性(且部分化合物对Syk有较强的抑制活性)，为今后进一步设计开发新型Syk抑制剂类类风湿性关节炎(RA)治疗药物奠定了结构基础。

本申请是申请日为2012年12月27日，申请号为201210579510.X，发明名称为“杂环取代苯乙烯类化合物及其用途”的专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及杂环取代苯乙烯类化合物及其制备方法和用途。

背景技术

类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种常见的全身性自身免疫疾病，基本病变为慢性滑膜炎症、滑膜异常增生、衬里层增厚、血管翳形成及软骨与骨组织的破坏，最终导致关节畸形和功能丧失，对人类的健康和生活质量造成了严重的影响。RA在人群中的发病率为0.5％～1.0％，且近年来呈逐年升高趋势，我国更是风湿病的高发区，目前至少有5000万以上的患者。

目前，国内外对RA的主流治疗方法还停留在对炎症及后遗症的治疗，并无特效疗法。通常采用药物、理疗和手术矫形手段治疗RA，以控制炎症、校正机械性或结构性异常、阻止骨质破坏及预防关节功能的丧失，其中药物治疗是基础。RA的治疗药物包括非甾体或甾体抗炎药、免疫调节剂、生物制剂等。这些药物都不能完全控制关节破坏，只能缓解疼痛、减轻或延缓炎症的发展。

虽然现代医学对RA的确切病因及发病机制尚无准确定论，但大量分子生物学和免疫学研究发现，在RA患者的滑膜组织和滑膜液中有异常增多的免疫细胞(如T细胞、B细胞、破骨细胞和肥大细胞、巨噬细胞和中性粒细胞)、免疫分子(细胞因子、自身抗体、热休克蛋白等)，这些细胞的活化或物质的释放与RA的发生和发展有着密切的联系。随之，可特异性干扰RA疾病进程的一系列靶点，如细胞因子、细胞募集相关分子、免疫细胞表面抗原、激酶等也相继被发现。其中，脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase，Syk)被视为最具有前景的靶向治疗类风湿性关节炎的靶标。

Syk属于蛋白酪氨酸激酶家族，是一种非受体型蛋白酪氨酸激酶。它普遍表达于造血细胞中，在B细胞中高水平表达，在其它各种细胞中，如低级别上皮细胞，成纤维细胞，神经细胞，肝细胞中表达水平较低。Syk对B淋巴细胞发展及抗原受体信号传导、T细胞发展及抗原受体信号传导、Fc受体信号传导以及有丝分裂激活蛋白的激活都有着非常重要的作用。免疫受体诸如Fc受体和B细胞受体对过敏性和抗体引发的自身免疫性疾病十分重要。Syk和免疫受体酪氨酸活化基序结合后，激活信号通路下游，最终导致细胞因子和脂类介质的释放不断增加，如半胱氨酰白三烯和各种蛋白酶。这些中介物便导致了炎症的发生、滑膜和软骨的损伤。研究表明，Syk抑制剂很有可能就是通过阻断存在于滑膜中的中性粒细胞和巨噬细胞里的FcγR信号传导作用来阻止效应细胞作用和直接阻断B细胞受体信号传导作用这两种途径来抑制RA进程的。此外，Syk还可以调控存在于天然杀伤细胞和破骨细胞中信号传导系统下游中的DAP12受体，B细胞受体和血小板中的糖蛋白VI受体，进而激活免疫细胞。其中，抑制Syk可通过DAP12受体和FcγR来调控功能性巨噬细胞的发育，抑制巨噬细胞的传导，阻止MMP的释放和减少各种细胞因子如IL-6、IL-1和TNF-α的释放，继而阻止骨头、软骨和滑膜的损伤。

综上所述，Syk抑制剂对这些关键的介质和信号传导通路以及细胞家族的抑制活性充分表明开发以Syk为靶标的Syk抑制剂类药物对治疗RA具有重要意义。

发明内容

本发明的一个目的是，提供一种结构新颖的杂环取代苯乙烯类化合物，其经对Syk抑制活性的测试，结果表明：其对Syk有抑制活性(且部分化合物对Syk有较强的抑制活性)，为今后进一步设计开发新型Syk抑制剂类RA治疗药物奠定了结构基础。

本发明所述的杂环取代苯乙烯类化合物，其为式I所示化合物、或其在药学上可接受的盐：