[发明专利]一种比阿培南中间体的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种比阿培南中间体即：6-[[(4R，5S，6S)-2-(4-硝基苄氧羰基)-6-[(1R)-1- 羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-3-基]硫基]-6，7-二氢-5H-吡唑并 [1，2-a][1，2，4]三唑-4-鎓氯化物(比阿培南缩合物)的合成及制备方法。

背景技术：

比阿培南主要用于治疗成人腹腔感染、下呼吸道感染和尿路感染等，其抗菌谱广，化学 性质稳定，抗菌活性强，对DHP酶稳定。

比阿培南由美国惠氏(wyeth)研制，2001年11月授权日本Meijiseika制药株式会社， 2002年6月首次在日本上市。比阿培南的基本物质专利号为EP289801，专利优先权国为日本， 专利优先权日为1987年4月11日，其结构式如式V：

目前比阿培南的合成路线大多都使用到了重要中间体-[[(4R，5S，6S)-2-(4-硝基苄氧羰 基)-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-3-基]硫基]-6，7-二氢 -5H-吡唑并[1，2-a][1，2，4]三唑-4-鎓氯化物(以下简称比阿培南缩合物)，其结构式如式I：

比如，Toshiokumagai等于1998年报道了合成路线，其中先由式II合成比阿培南侧链 (式III)，再与式IV对接，得到比阿培南缩合物式I，再经催化加氢脱保护得比阿培南(式V)

因由式II制备式III反应要求条件苛刻，反应时间长，虽然式III与式IV对接收率可达90～ 91％，为了使式IV反应完全，需要加入过量的式III化合物(一般1mol化合物IV需要加入 1.3mol式III化合物)，使总收率较低，按上述文件记载的方法和实验数据，从式II生成式 V计算总收率为49％，发明人重复实验数据，适当减少式III用量，最大可以将收率提高到 50～55％。我们发明了由式II和式IV直接反应合成比阿培南缩合物(式I)的方法，缩短了反 应时间，原料滴加完毕后仅需要反应1小时即可，而且使反应总收率提高至70～85％，降低 了生产成本。

发明内容：

本发明的技术方案如下：

一种比阿培南缩合物式I的合成方法，其包括以下步骤：在惰性气体保护下，加入化合 物II和化合物IV，再加入水和有机溶剂，降温至0～-5℃，滴加二异丙基乙基胺，滴加完毕， 升温至5～20℃反应1小时，HPLC检测反应完成后，加入活性炭，搅拌脱色0.5小时，过滤， 滤液降温至-5±2℃，析晶2小时，过滤，烘干，得比阿培南缩合物，HPLC检测结果等同于 用式III和式IV反应所得式I。

其中惰性气体优选为氩气、氮气等。

所述的有机溶剂为丙酮，四氢呋喃，乙醇，甲醇或其中的混合溶剂。

优选的，所述有机溶剂为四氢呋喃，乙醇，丙酮中的两种。

优选的，式II∶式IV∶二异丙基乙胺的摩尔比为0.5-0.6∶1-1.3∶1.15-1.7。

本发明所提供的比阿培南缩合物，可用于比阿培南的制备。

本发明的有益之处是所提供的比阿培南缩合物具有化学结构稳定的特点。同时本发明的 所述方法反应步骤短，收率高，反应条件温和，安全，无污染。

该发明的最终产品经客户使用，其结构完全符合制备比阿培南要求。

具体实施方式：

为便于描述，下述实施例中

式I简称为比阿培南缩合物

式II简称为化合物II

式III简称为比阿培南侧链

式IV简称为母核

实施例1：

在氮气保护下，反应瓶中依次加入化合物II19.5g(0.055mol)，母核59.5g(0.1mol)，丙 酮100ml，四氢呋喃100ml，水300ml，降温至0～-5℃，滴加二异丙基乙基胺20ml(0.115mol)， 滴加完毕，升温至5～10℃，反应1小时。HPLC检测反应完成后，加入活性炭5g，搅拌0.5 小时，过滤，滤液降温至-5±2℃，析晶2小时，过滤，烘干，得比阿培南缩合物43.7g，收率 83.9％，纯度98.6％。熔点测定165.4℃