[发明专利]用于延缓释放生长抑素类似物的药物组合物的制备方法

权利要求书

1.制备注射用延缓释放的药物组合物的方法，该方法包括下列步骤：

●将兰瑞肽盐与酸水溶液混合，其中所述酸为乙酸；

●将得到的混合物冷冻干燥一次；

●将冷冻干燥物用水水合，其中用于水合冷冻干燥物的水还含有酸，所述酸为乙酸，其浓度适合提供重量比为9.1－10.5％的无水乙酸盐；

其中所述组合物的最终pH在5－7之间，在冷冻干燥步骤中，混合物的温度为：

●首先从室温降低至1－5℃，然后保持恒定至少1小时；

●随后用至多15分钟从1－5℃降低至-30℃以下，然后保持恒定至少2小时；

●接着在至少10小时内从-30℃以下升高至20－30℃，

所述方法仅包括一次冷冻干燥步骤，

然后将混合物的温度在至少15分钟内升高至30－40℃，将混合物的温度保持恒定至少10小时进行二次干燥。

2.权利要求1的方法，其中所述组合物的最终pH在5.8－6.4之间。

3.权利要求1的方法，其中用于水合冷冻干燥物的水含有乙酸，其浓度适合提供组合物重量比为9±2％的无水乙酸盐。

4.权利要求3的方法，其中用于水合冷冻干燥物的水含有乙酸，其浓度适合提供组合物重量比为9.7±0.3％的无水乙酸盐。

5.权利要求1的方法，其中所述兰瑞肽盐为其乙酸盐。

6.权利要求1的方法，其中在第一个步骤中将25±2g/1的兰瑞肽和重量比为15±2％的乙酸混合。

7.权利要求1的方法，其中在冷冻干燥步骤中，混合物的温度为：

●首先从室温降低至2±1℃，然后保持恒定；

●随后从2±1℃降低至-40±5℃，然后保持恒定；

●接着从-40±5℃升高至25±5℃，然后保持恒定；并且

●进一步升高至35±5℃，然后保持恒定。

8.权利要求7的方法，其中冷冻干燥步骤进行至少40小时。

9.权利要求7的方法，其中冷冻干燥步骤进行至少60小时。

10.权利要求7的方法，其中在冷冻干燥步骤中，混合物的温度为：

●最初降温时间为至多30分钟，然后保持3±1小时；

●随后降温时间为至多15分钟，然后保持3.5±1小时；

●接着升温时间为20±5小时，然后保持至少40小时；并且

●进一步升温时间为1±0.5小时，然后保持至少16小时。

11.权利要求7的方法，其中在冷冻干燥步骤中，混合物的温度为：

●最初降温时间为至多10分钟，然后保持3±1小时；

●随后降温时间为至多10分钟，然后保持3.5±1小时；

●接着升温时间为20±5小时，然后保持至少40小时；并且

●进一步升温时间为1±0.5小时，然后保持至少16小时。

12.权利要求7的方法，其中在混合物的温度降低后，气压降低至20±5μbar并且在混合物温度升高期间，气压保持恒定。

13.权利要求1－12中任一项的方法，其中溶解冷冻干燥物的水量少于完全溶解兰瑞肽盐所需的量的50％，并对该水量进行调整使组合物为半固体稠度的状态。

14.权利要求1－12中任一项的方法，其中溶解冷冻干燥物的水量少于完全溶解兰瑞肽盐所需的量的30％，并对该水量进行调整使组合物为半固体稠度的状态。

15.权利要求1－12中任一项的方法，其中溶解冷冻干燥物的水量少于完全溶解兰瑞肽盐所需的量的10％，并对该水量进行调整使组合物为半固体稠度的状态。