[发明专利]手性高哌嗪环的制备方法

说明书

本发明涉及(R)‑I所示手性高哌嗪环化合物的制备方法，该方法包括还原式Int所示化合物，得到式(R)‑I所示化合物。本发明还涉及式Int所示的新的中间体化合物。(R)‑I所示手性高哌嗪环化合物是合成用于治疗睡眠障碍的药物Suvorexant的重要中间体。本发明的制备方法从起始原料即引入手性中心，在整个反应过程中，未采用会影响手性中心的反应和试剂，避免了手性拆分或手性催化剂等成本较高、收率较低的方法，工艺过程中无手性参与的反应，保证了产品的手性的纯度，仅使用常规的方法和设备，操作简单，条件温和，路线短，产率高，适合于工业化生产，

技术领域

本发明属于有机化学和药物化学领域，具体涉及手性高哌嗪环的制备方法，该手性高哌嗪环是合成药物Suvorexant的重要中间体，本发明还涉及新的式Int所示的中间体化合物。

背景技术

Suvorexant是由Merck公司开发的用于治疗睡眠障碍的药物，又名MK-4305，其商品名为Belsomra，化学名称为：5-氯-2-[(5R)-5-甲基-4-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]-1,3-苯并恶唑。Suvorexant是首个获批的食欲素受体拮抗剂，具有独特药理学特性，它通过阻断神经肽食欲素A和B与食欲素受体的结合，从而抑制神经元对唤醒系统的激活作用。与苯二氮卓类相比，它有明显的优势，是迄今为止随访时间最长的镇静催眠药，治疗失眠的临床试验的结果显示，Suvorexant作为一种具有全新作用机理的潜在镇静催眠药，其不仅可以改善患者长期的睡眠质量，长期服用的情况下亦显示出良好的安全性和耐受性。

Suvorexant的结构如下所示：

在合成Suvorexant时，手性高哌嗪环的引入是其中的最重要环节。在Suvorexant分子结构中引入手性高哌嗪环，主要有两条途径：

US2008/0132490A1公开了一种合成路线：

该合成路线中，含有手性高哌嗪环的中间体A与取代苯甲酸化合物经缩合得酰胺中间体，再脱去酰胺中间体氮上的保护基，所得产物与2,6-二氯苯并恶唑缩合，得到目标产物Suvorexant。

US 2013/0331379A1公开了另一种合成路线：

该合成路线以手性高哌嗪中间体B为原料，与取代苯甲酸反应，经酰胺化反应得到最终产品Suvorexant。

上述两条合成路线所用手性中间体都是七元环的手性高哌嗪化合物，第二种合成路线限定了合成路线的选择方向，只能先合成带有苯并恶唑基的手性高哌嗪环后，再与酸进行酰胺化反应得到目标产物Suvorexant。而第一种合成路线则可以有多种选择，既可以先与5-氯苯并恶唑反应，也可先与5-甲基-2-三氮唑基苯甲酸反应，反应路线的选择比较灵活，故本发明对第一种合成路线中起始原料的合成方法进行了探索。

US2008/0132490A1公开了第一种合成路线中手性起始原料的合成方法，具体如下所示：

该合成方法中，化合物(R)-T的合成路线有七步之长，手性的获取是通过手性制备柱分离，不适合工业化生产。

因此，有必要开发一种不需要拆分，勿需手性催化剂，在起始原料中就引入手性的新的生产Suvorexant的方法，且能避免在后续反应中手性消减，降低生产成本，缩短合成路线，提高收率，使产品的手性值达标，仅使用常规试剂和设备，避免重金属污染。本发明提供了一种满足上述要求的合成Suvorexant的方法。

发明内容

本发明涉及一种制备式(R)-I所示手性高哌嗪环化合物或其盐的方法，该方法包括：还原式Int所示化合物，得到式(R)-I所示化合物，