[发明专利]一种胆碱M受体拮抗剂阿地溴铵及其制备方法

权利要求书

1.一种胆碱M受体拮抗剂阿地溴铵的制备方法，包括：

(1)将2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸甲酯、奎宁-3-醇和碱加入溶剂中，回流反应1-20h，分离提纯，制得2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯；其中2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸甲酯、3-奎宁醇的摩尔比为1.0～2.0:1.0；2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸甲酯、3-奎宁醇与溶剂的比例为1.0～2.0mol:1.0mol:500～1000mL；

(2)将2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯、拆分剂加入有机溶剂中，回流搅拌反应10min～10h，然后冷却，分离提纯，得到R构型2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯手性酸盐，然后用碱中和，得到R构型2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯；其中2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯和拆分剂的摩尔比为1.0:1.0～2.0；其中拆分剂为R-或S-构型手性酸拆分剂，所述酸拆分剂为：L-酒石酸、D-酒石酸、L-酒石酸二苯甲酸酯、D-酒石酸二苯甲酸酯、L-酒石酸二(对甲基苯甲酸)酯、D-酒石酸二(对甲基苯甲酸)酯、L-樟脑磺酸、D-樟脑磺酸、L-扁桃酸、D-扁桃酸、L-构型N-乙酰基亮氨酸、D-构型N-乙酰基亮氨酸中的一种或几种；

(3)将上述2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯、3-苯氧丙基溴、溶剂混合，搅拌回流反应12-24h，即得阿地溴铵；其中-R-2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯、3-苯氧丙基溴、溶剂的比例关系为1.0mol:1.0～2.0mol:800～1500mL。

2.根据权利要求1所述的一种胆碱M受体拮抗剂阿地溴铵的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中碱为氢化钠、甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾中的一种或几种；溶剂为甲苯，二甲苯，乙醚，异丙醚，1,4-二氧六环、四氢呋喃中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的一种胆碱M受体拮抗剂阿地溴铵的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧六环、丙酮、2-丁酮、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的一种胆碱M受体拮抗剂阿地溴铵的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中碱中和所用碱为有机碱和/或无机碱。

5.根据权利要求4所述的一种胆碱M受体拮抗剂阿地溴铵的制备方法，其特征在于：所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或几种；有机碱为吡啶、三乙胺、乙基二异丙基胺中的一种或几种。

6.根据权利要求1所述的一种胆碱M受体拮抗剂阿地溴铵的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中溶剂为乙腈、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和丙酮中的一种或几种。