[发明专利]制备(1R,2S)‑2‑(3,4‑二氟苯基)‑3‑R取代‑环丙胺的方法

说明书

技术领域

本发明是有关一种制备(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-3-R取代-环丙胺的方法，属于药物化学技术领域。

背景技术

替卡格雷(ticagrelor)是一种新型的小分子抗凝血药，具有选择性的作用效果，欧盟和美国食品药品管理局(FDA)分别于2010年12月和2011年7月批准上市销售。目前，包括欧盟、美国、巴西、加拿大、澳大利亚及俄罗斯等40多个国家批准替卡格雷用于治疗急性冠状动脉综合征(acutecoronarysyndrome，ACS)。临床试验证实，与氯吡格雷、普拉格雷等噻吩吡啶类抗凝血药不同，替卡格雷能可逆性地作用于二磷酸腺苷(adenosinediphosphate，ADP)受体亚型P2Y12，明显抑制ADP引起的血小板聚集，且口服起效快，有助于改善ACS患者的症状，降低ACS临床治疗中形成血栓的风险，尤其适用于需要进行冠状动脉旁路移植术(coronaryarterybypassgraft，CABG)的患者，克服氯吡格雷和普拉格雷的不足。

(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺是合成替卡格雷的一个关键中间体。

现有技术中，合成(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的方法主要为两种：一是通过合成消旋体的2-(3,4-二氟苯基)环丙胺，然后通过拆分得到(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺；这样会损失一半的原料，造成很大的浪费，而且合成的效率也很低。二是通过合成手性的(S)-(3,4-二氟苯基)环氧乙烷，以此为原料来合成(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺；但目前公布的合成手性环氧化合物的试剂比较昂贵，最终成本还是很高。

因此，需要研发更多制备(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的方法，以降低其合成成本，从而降低替卡格雷的制备成本。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-3-R取代-环丙胺的方法。此方法包含：

(1)使1,2-二氟苯与酰氯在三氯化铝的作用下进行傅克反应，以形成化合物A，其中酰氯的化学结构式为其中R为氢、有取代或无取代的烷基或有取代或无取代的芳香基，化合物A的化学结构式为

(2)使化合物A与硼氢化合物进行还原反应，以形成产物B，产物B为的混合物；

(3)使产物B进行死循环反应，以形成产物C，产物C为的混合物；

(4)使产物C与水在催化剂的作用下进行水解反应，以形成化合物D与化合物E，化合物D的化学结构式为化合物E的化学结构式为

(5)使化合物D与磷酰基乙酸三乙酯在叔丁醇化合物的作用下进行酯化反应，以形成化合物F，化合物F的化学结构式为

(6)使化合物F与甲酸甲酯在一气氛中及在醇钠的作用下进行氨解反应，以形成化合物G，化合物G的化学结构式为气氛为氨气、酰胺气或其组合；以及

(7)使化合物G进行霍夫曼降解反应，以形成(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-3-R取代-环丙胺，其化

学结构式为

根据本发明一实施例，催化剂包含金属手性配体，

其化学结构式为其中M为铁、钴或镍，A为氢、卤素、烷基或酯基

根据本发明一实施例，步骤(1)中，1,2-二氟苯、三氯化铝与酰氯的摩尔比为1∶(1～10)∶(1～10)，反应温度为0～40℃，反应时间为3～30小时；步骤(2)中，化合物A与硼氢化合物的摩尔比为1∶(0.2～2)，反应温度为0～50℃，反应时间为0.5～10小时；步骤(3)中，反应温度为0～40℃，反应时间为1～12小时；步骤(4)中，产物C、金属手性配体与水的摩尔比为1∶(0.01～0.1)∶(0.4～0.8)，反应温度10～60℃，反应时间12～60小时；步骤(5)中，化合物D、叔丁醇化合物与磷酰基乙酸三乙酯的摩尔比为1∶(1～3)∶(1～2)，反应温度40～110℃，反应时间1～30小时；步骤(6)中，化合物F、醇钠与甲酸甲酯的摩尔比为1∶(0.5～2)∶(0.5～2)，反应温度为40～65℃，气氛的压力为0～10托，反应时间为10～80小时；步骤(7)中，化合物G在碱的作用下进行霍夫曼降解反应，碱包含氢氧化钠与次氯酸钠，化合物G、氢氧化钠与次氯酸钠的摩尔比为1∶(1～5)∶(2～8)，反应温度为40～65℃，反应时间为1～80小时。