[发明专利]色瑞替尼及其中间体的制备方法

说明书

本发明提供一种色瑞替尼及其中间体的制备方法，该方法包括下列步骤：(1)化合物1‑二盐酸盐与2,5‑二氯‑N‑(2‑(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶‑4‑胺(化合物3)偶联生成5‑氯‑N2‑(2‑异丙氧基‑5‑甲基‑4‑(哌啶‑4‑基)苯基)‑N4‑(2‑(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶‑2,4‑二胺二盐酸盐(化合物4，色瑞替尼二盐酸盐)；(2)化合物4游离生成色瑞替尼。本发明方法成本低，收率高，每步中间体的纯度均在99.5％以上，保证了色瑞替尼的高纯度质量。本发明步骤少，操作简单，宜于工业化生产，有较大的应用价值。

技术领域

本发明涉及化学制药，具体涉及药物的制备方法，尤其涉及一种抗肿瘤药色瑞替尼及其中间体的制备方法。

背景技术

肺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤之一，而且由于环境等各种因素影响，其发病率正在以每年超过3％的速度增加。在已经确诊的肺癌患者中有80-85％的为非小细胞肺癌(NSCLC)，其中2％-7％病例由ALK基因的重排(rearrangement)所驱动，导致癌细胞的加速生长，病情恶化。色瑞替尼是一种口服、间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂，临床研究中在治疗转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中取得了突破性进展。2014年4月29日美国食品药品监督管理局[FDA]批准了色瑞替尼用于经Xalkori(crizotinib)治疗后病情恶化或对Xalkori不耐受的间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。

色瑞替尼的化学名为：5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；CAS号：1032900-25-6；结构式如下：

目前，色瑞替尼采用汇聚式合成法，先合成两个相应的关键片段，然后将两个片段对接而成。专利CN103641816A报道，片段一(化合物1-Boc，叔丁基4-(4-氨基-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯)在合成过程中需要采用40％(wt/wt)的二氧化铂进行催化，加氢36小时，而收率仅为60％，所得哌啶类化合物用Boc(叔丁氧羰基)保护，与片段二(化合物3)对接，再脱除保护基，最终得到色瑞替尼(见路线1)。但是，由于二氧化铂催化剂的昂贵费用使制备色瑞替尼的成本非常高；此外，哌啶类化合物环上的胺基在对接步骤中会优先参与反应，产生副产物；反应过程对原料化合物采取加保护及脱保护基等步骤，使制备操作繁琐，不宜规模生产。

专利WO2011140338A1报道，化合物3(2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺)是以邻氟硝基苯为原料，经过异丙硫醇取代、氧化、氢化还原、亲核取代等步骤制备(见路线2)。该反应路线较长，尤其最后使用NaH，不仅昂贵，而且有操作风险，收率亦仅为32％。

因此，设计开发更低成本、更方便简单的色瑞替尼制备方法具有重要意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计反应步骤少，操作简单，成本低，收率高的制备色瑞替尼的方法。

本发明提供一种色瑞替尼的制备方法，该方法包括下列步骤：

(1)于溶剂中，化合物1-二盐酸盐与2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺化合物3偶联生成5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺二盐酸盐化合物4；

(2)于溶剂中，化合物4加碱游离生成色瑞替尼：

(见反应式一)

本发明方法