[发明专利]光学纯7‑氨基‑2,3,4,5‑四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓‑3‑醇及其应用有效

专利信息
申请号: 201510902511.7 申请日: 2015-12-08
公开(公告)号: CN105294593B 公开(公告)日: 2017-04-19
发明(设计)人: 苗俊英;赵宝祥;张尚立;苏乐;赵静;路玮;赵璇 申请(专利权)人: 山东大学
主分类号: C07D267/14 分类号: C07D267/14;A61P31/04
代理公司: 济南圣达知识产权代理有限公司37221 代理人: 李健康
地址: 250100 山*** 国省代码: 山东;37
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摘要:
搜索关键词: 光学 氨基 四氢苯 氧氮杂卓 及其 应用
【说明书】:

技术领域

发明涉及7-氨基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-醇及其应用,尤其涉及光学纯(R-型和S-型)7-氨基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-醇及其在抑制细菌磷脂酰胆碱特异性的磷脂酶C(PC-PLC)中的应用。

背景技术

PC-PLC,即磷脂酰胆碱特异性的磷脂酶C,是磷脂酶家族的重要成员之一,能够特异性水解甘油磷脂分子的第3位磷酸酯键,释放磷酸胆碱和二酰基甘油。PC-PLC是普遍存在于各种细胞内的一种重要的酶,其基本生化特性、功能和亚细胞分布等具有细胞特异性。它通过参与细胞信号转导调节多种细胞的凋亡、肿瘤细胞的增殖、转移和分化;另外,PC-PLC不仅是某些细菌在真核细胞之间的传播的重要武器,在免疫细胞的细胞毒性以及病理炎症反应中也起重要作用。某些细菌的PC-PLC具有致病性,甚至会威胁到人类的生命,例如由李斯特菌PC-PLC引起的李斯特菌病。李斯特菌病是由单增李斯特菌感染引起的食源性、致命性疾病,能够通过动物感染人类。细胞内的病原体可以在细胞间进行传播,因此能够穿过血脑、肠以及胎盘屏障。尤其对于年老者,孕妇和免疫力差的群体来说,李斯特菌病具有极大的健康危害性。感染了李斯特菌后,会引起一系列严重的疾病,包括败血症,脑炎,脑膜炎,关节炎,流产,死胎,围产期感染和肠胃炎等等,所以寻找预防和治疗这种疾病的方法迫在眉睫。然而,有关李斯特菌病的发病机制目前尚不清楚,而PC-PLC作为细菌重要的毒性因子,在李斯特菌的感染和传播过程中发挥着重要的作用。若从抑制PC-PLC活性的角度有望能找到解决办法。

目前已经报道的PC-PLC特异性抑制剂是D609(tricyclodecan-9-yl-xanthogenate),能专一高效地抑制PC-PLC的活性,因而其成为研究PC-PLC功能的良好工具。但其远远不能满足科研和临床治疗的需求,因此,研发更多具有抑制PC-PLC活性的化合物或制剂势在必行。

苯并[b][1,4]氧氮杂卓衍生物是一类非常重要的结构单元,许多天然产物和合成药物中都含有该结构单元。例如阿莫沙平(Amoxapine),含有二苯并氧氮杂卓类结构,具有很强的抗抑郁和精神兴奋作用,抗抑郁谱广,对其他抗抑郁药无效的内源性抑郁病人也有效。生物体中的核酸、蛋白质、酶以及细胞表面受体是手性的,在生物体系的复杂手性环境中,手性分子的精确识别导致手性体系产生宏观的物理与化学性质的变化以及生理反应。当手性药物分子作用于生物体时,通过与体内酶、核酸等大分子中固有的结合位点产生诱导契合,从而抑制(或激动)该大分子的生理活性,达到治疗的目的,换言之,药物分子必须与靶分子进行严格地手性识别和匹配才能发生药理作用。不同构型的药物分子产生的对映相互作用往往不同,甚至截然相反,具有截然不同的药理和毒理作用。虽然一些研究报道了含有苯并[b][1,4]氧氮杂卓结构单元的化合物,但是有关光学纯(R型和S型)7-氨基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-醇及其在抑制细菌PC-PLC活性中的应用,目前国内外还没有报道。

发明内容

针对现有技术的不足,本发明要解决的问题是提供一种光学纯(R-型和S-型)7-氨基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-醇及其在抑制细菌磷脂酰胆碱特异性的磷脂酶C(PC-PLC)中的应用。

本发明所述的光学纯7-氨基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-醇,其特征在于:所述R-型7-氨基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-醇化合物结构式如式(I)所示,所述S-型7-氨基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-醇化合物结构式如式(II)所示,

式(I)

式(II)。

上述的光学纯7-氨基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-醇化合物的制备方法,步骤是:

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