[发明专利]EPZ-6438的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种N-[(4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-5-[乙基(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-4-甲基-4′-(吗啉甲基)-[1,1′-二苯基]-3-甲酰胺的制备方法，属于化工和化学医药领域。

背景技术

EPZ-6438是一种有效的，选择性EZH2抑制剂，无细胞试验中Ki和IC50分别为2.5nM和11nM，比作用于EZH1选择性高35倍，比作用于14种其他HMT选择性高4500多倍。

体外研究表明：EPZ-6438浓度依赖性降低野生型或SMARCB1突变细胞中总体H3K27Me3水平，并引起去除SMARCB1的MRT细胞系中强的抗增殖作用，IC50范围为32nM到1000nM。EPZ-6438引起神经元分化的基因表达和细胞周期抑制，同时抑制Hedgehog通路基因，MYC和EZH2(KnutsonSK,etal.ProcNatlAcadSciUSA.2013,110(19),7922-7927.)。在几种EZH2突变体淋巴瘤细胞中，EPZ-6438的抗增殖作用被氢化泼尼松或地塞米松增强

(JohnstonLD,etal.ASHAnnualMeetingAbstracts.2013)。

体内研究表明：皮下注射G401异种移植物的SCID小鼠体内，

EPZ-6438引起肿瘤郁积，并且在给药期间，产生显著的肿瘤生长延迟，而对体重影响较小(KnutsonSK,etal.ProcNatlAcadSciUSA.2013,110(19),7922-7927.)。EPZ-6438是口服生物可利用的野生型和突变型EZH2选择性抑制剂。目前处于临床Ⅱ期试验，用于治疗弥漫性大B细胞性淋巴瘤。

发明内容

本发明的目的在于提供一种EPZ-6438的合成方法，该方法反应条件温和，成本低，收率高，对环境污染少，适于工业化生产。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

1、一种EPZ-6438的合成方法，包括以下步骤：

1)以2-甲基-3-氨基-5-溴苯甲酸甲酯为起始主原料，2-甲基-3-氨基-5-溴苯甲酸甲酯中的氨基在酸性条件下，和四氢吡喃酮发生亲核加成反应，脱水、用还原剂还原，得2-甲基-3-[(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯(式Ⅰ)；

2)2-甲基-3-[(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯中的氨基在酸性条件下，和乙醛发生亲核加成反应，脱水、用还原剂还原，得2-甲基-3-[乙基(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯(式Ⅱ)；

3)2-甲基-3-[乙基(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酸甲酯碱性条件下水解，再与4,6二甲基-3-氨甲基吡啶-2(1H)-酮中的氨基反应，生成N-[(4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-2-甲基-3-[乙基(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酰胺(式Ⅲ)；

4)N-[(4,6-二甲基-2-羰基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-2-甲基-3-[乙基(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-5-溴苯甲酰胺和4-(4-吗啉甲基)苯硼酸频哪酯在催化剂催化下发生偶联反应，得到EPZ-6438；

Ⅰ：

Ⅱ：

Ⅲ：

其中步骤1)中的起始原料2-甲基-3-氨基-5-溴苯甲酸甲酯可以直接从市场上购买(武汉普亿诺化工有限公司)，也可以通过以下方法制备：

1、制取中间产物2-甲基-3-硝基-5-溴苯甲酸

(1)按照下述摩尔比称取各原料：

2-甲基-3-硝基苯甲酸：1.0

5,5-二甲基-1,3-二溴-2,4-咪唑啉二酮：0.558

(2)进行苯环的溴代反应：

将符合上述配比要求的2-甲基-3-硝基苯甲酸溶解在浓硫酸中，

搅拌下分批加5,5-二甲基-1,3-二溴-2,4-咪唑啉二酮。5,5-二甲基-1,3-二溴-2,4-咪唑啉二酮有二个溴可以参与反应，实际上它是过量的。反应毕，5,5-二甲基-1,3-二溴-2,4-咪唑啉二酮转化成5,5-二甲基-2,4-咪唑啉二酮，易溶于水，混合物倒入冰水中，产物得到纯化。其中，浓硫酸的用量(体积)为2-甲基-3-硝基苯甲酸用量(质量)的4.0～5.0倍；反应温度为室温，反应时间为4～6h。

合成路线为：