[发明专利]一种药物-载体模式复合微粉制备方法

说明书

本发明公开了一种药物‑载体模式复合微粉制备方法。该复合微粉结构以气相白炭黑团聚体为载体，居于复合微粉颗粒中心，药物颗粒吸附在载体表面，气相白炭黑团聚体几何学粒径1‑30μm，药物颗粒几何学粒径10‑1000nm，复合微粉颗粒空气动力学粒径小于10μm。以枸橼酸喷托维林为代表药物的制备方法包括如下步骤：采用高压均质、反应沉淀或反溶剂沉淀法制备枸橼酸喷托维林悬浊液，悬浊粒子几何学粒径10‑1000nm；向悬浊液内加入气相白炭黑，气相白炭黑与枸橼酸喷托维林质量百分比为15‑60％∶40‑85％，混合均匀；将混合悬浊液喷雾干燥，得到复合微粉。制备方法工艺简单、成本低、周期短。与无载体模式微粉相比，复合微粉具有更为优良的空气动力学性能、肺部沉积性能、流动性和分散度。

技术领域

本发明涉及一种药物-载体模式复合微粉制备方法，用于枸橼酸喷托维林等可吸入药物及药物干粉吸入剂等。

背景技术

将药物制备成呼吸道给药的干粉吸入剂，与传统口服制剂相比，具有给药方便直接、吸收表面积大、药物交换距离短、膜通透性高、局部酶活性较低、避免肝脏首过效应等独特的优越性，而有效实现呼吸道给药的关键技术之一即是制备空气动力学粒径小于10μm(小于2.5μm最佳)并具有良好分散度与流动性的药物微粉。根据药物干粉吸入剂的处方组成，可分为无载体模式、药物-载体模式、药物-添加剂模式和药物-载体-添加剂模式等四种类型。

药物微粉的空气动力学粒径(Da)被认为是影响药物吸入与沉积性能的最主要因素，药物微粉的空气动力学粒径与几何学粒径(De)的换算关系如下：

Da＝De(Xρp/ρ0)1/2

其中，ρp为有效颗粒密度，定义为颗粒质量除以包括颗粒开孔及闭孔在内的颗粒体积所求得的密度；ρ0为参照密度，1g/cm3；X为动态形态因子，微粉颗粒为球形时，X＝1。

制备药物低密度多孔性大颗粒通常的技术途径为制备药物-载体模式复合微粉，其中载体具有低密度与多孔性，然后药物通过吸附等方式装载至载体的孔隙或表面。目前文献报道的载体主要分为无机和高分子两大类，其中无机载体包括多孔羟基磷灰石微球、中空二氧化硅微球等，高分子载体包括改性聚乳酸、壳聚糖等，上述载体普遍制备工艺复杂、周期长、成本高。如徐为等研发了一种多孔羟基磷灰石微球载体，制备工艺为称取适量的LiCO3、CaCO3和H3BO3粉料，充分混合后置于硅碳棒高温炉中，1100℃加热熔融15min后水淬急冷，制得组分(质量百分数)为10Li2O-10CaO-80B2O3的玻璃；将玻璃干燥破碎后筛取100-140目颗粒，在800℃管式炉中球化两次；将球化后的颗粒浸泡于0.25mol/L、pH＝9的K2HPO4溶液中，静置于37℃恒温箱7d后取出；用去离子水充分洗涤后在90℃恒温干燥24h，然后置于600℃马弗炉中热处理2h，随炉冷却(徐为，姚爱华，艾凡荣，等.多孔羟基磷灰石微球的药物缓释性能[J].材料研究学报，2011，25(4)：439-443)。

气相白炭黑是一种常见的无机材料，生产规模大，可直接市场购买，价格低廉；其颗粒粒径小、孔隙率高、比表面积大、表面吸附力强、分散度与流动性好；化学纯度高，品质可达食品药品级，无毒无味无嗅；与药物等有机物具有较好的亲和力。上述性质表明，气相白炭黑是良好的药物干粉吸入剂载体候选材料，然而目前尚无将气相白炭黑应用于药物干粉吸入剂载体的研究报道。