[发明专利]帕比司他乳酸盐晶型Ⅰ及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及帕比司他乳酸盐晶型I及其制备方法和用途，具体是N‑羟基‑3‑[4‑[[[2‑(2‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)乙基]氨基]甲基]苯基]‑(2E)‑2‑丙烯酰胺乳酸盐晶形I及其制备方法，以及含有治疗有效量的该晶型的药物组合物和其在制备治疗多发性骨髓瘤药物中的应用。本发明的晶型，通过将帕比司他与乳酸反应，加入晶种诱导制得。本发明的晶型，稳定性好，流动性好，制备方法易重现。

技术领域

本发明涉及一种帕比司他乳酸盐的新晶型及其制备方法，更具体地说，本发明涉及帕比司他乳酸盐晶型Ⅰ及其制备方法。

背景技术

帕比司他乳酸盐(Panobinostat lactate，商品名为Farydak)，其化学名为：N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-(2E)-2-丙烯酰胺乳酸盐，由诺华公司开发。2015年2月23日，美国食品和药品监管局(FDA)批准Farydak作为用于治疗多发性骨髓瘤(MM)的药物。其化学结构式如式(1)所示：

MM是浆细胞恶性增殖性疾病，其特征为骨髓中克隆性浆细胞异常增生，分泌单克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白)，并导致相关器官或组织损伤。常见临床表现为骨痛、贫血、肾功能不全和感染等。随着人口老龄化，MM的发病率正逐年增加，据统计，它占恶性肿瘤1％，血液肿瘤10％。欧美国家年发生率是2～5/10万，我国发病率约1/10万，主要集中在老年人，发病年龄50～70岁，中位年龄55岁，40岁以下者少见，男女比例为3:1，近20年来发病率有上升趋势，MM至今仍被认为是不能治愈的恶性血液病。

帕比司他乳酸盐是一种新型、广谱组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂，组蛋白去乙酰化酶与肿瘤的发生密切相关，通过催化组蛋白N-端赖氨酸残基的去乙酰化进而调控基因转录和染色体重组，此外组蛋白去乙酰化酶也可以催化非组蛋白去乙酰化。抑制HDAC可以诱导肿瘤细胞周期停止、分化及凋亡。该药能够对癌细胞施以严重的应激直至其死亡。

诺华公司在专利WO2007146716中公开了帕比司他乳酸盐的晶型A、晶型HA和晶型SA等三种晶型。其中晶型A是无水晶型，其XRPD图谱中的特征峰包括：9.9、11.4、13.8、15.7、18.2、19.7、20.3、21.5、25.3、27.4和30.0(2θ角)，熔点为183-186℃，此晶型具有略微的引湿性，在120℃下失重0.2％，晶型A的XRPD图谱如图1所示；晶型HA为含水晶型，其XRPD图谱的特征峰包括5.8、8.5、9.0、11.7、13.7、14.5、15.1、17.1、17.4、17.7、18.5、20.8和21.2(2θ角)，此晶型具有略微的引湿性，在110℃下失重为0.4％，在130℃下失重为3.0％，在155℃下失重为4.4％，晶型HA的XRPD图谱如图2所示；晶型SA为甲醇溶剂化物，其XRPD图谱的特征峰包括9.9、17.2、17.7、18.1、19.5、20.5、21.4、21.7、22.5、23.6、24.6和26.1(2θ角)，此晶型在123℃下熔化并分解。

发明内容

本发明目的是在于提供了一种帕比司他乳酸盐的新晶型，将其命名为晶型I，以及该晶型的制备方法。

一方面，本发明提供了帕比司他乳酸盐晶型I，其粉末X-射线衍射图谱(XRPD)在2θ±0.2°为5.5、10.9、12.8、14.7和16.6处具有特征衍射峰。

优选地，本发明提供的帕比司他乳酸盐晶型I，其粉末X-射线衍射图谱在2θ±0.2°为5.5、10.9、12.8、14.7、16.6、19.4、20.7、21.3、23.9、24.5、25.3、25.9和26.5处具有特征衍射峰。

优选地，本发明提供的帕比司他乳酸盐晶型I，其粉末X-射线衍射数据基本如表1。

表1