[发明专利]一种新型棉酚希夫碱衍生物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种新型棉酚希夫碱衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

棉酚是一种黄色的多酚类化合物，天然存在于锦葵科的某些植物中。棉酚作为一个有毒的天然产物很少引起关注，直到其抗肿瘤(参考文献：Jaroszewski,J.W.；Kaplan,O.；Cohen,J.S.Cancer Res.1990,50,6936-6943)和抗生育(参考文献：Waller,D.P.；Zaneveld,L.J.；Fong,H.H.Contraception 1980,22,183–187)的作用被发现，棉酚才逐步成为当代研究的热点。近来研究显示棉酚还具有抗疟(参考文献：Deck,L.M.；R.E.Royer,B.B.；Chamblee,V.M.；Hernandez,R.R.；Malone,J.E.；Torres,L.A.；Hunsaker,R.C.；Piper,M.T.；Makler,and D.L.；Vander Jagt,J.Med.Chem.1998,41,3879-3887)、抗寄生虫和抗病毒等多种生物活性，特别是对艾滋病毒、流感病毒、疱疹病毒等多种膜病毒显示出较强的抑制或杀灭作用，同时棉酚也是第一个来源于植物且非常有价值的干扰素诱生剂，是一种潜在的广谱抗病毒化合物。从结构上看，棉酚是集醛基和多个酚羟基于一体的天然化合物，化学名为2,2′-联二萘-8,8′二羟基醛-1,1′,6,6′7,7′-六羟基-5,5′二异丙基-3,3′二甲基，是一个具有手性的阻旋型旋光异构体，分为(+)-棉酚和(-)-棉酚，实验已证实(-)-棉酚生物活性往往要比(+)-棉酚和消旋棉酚更好(参考文献：M.Podbielkowska,；E.Kupidlowska,；M.Waleza,；K.Dobrzynska,；S.A.Louis,A.Keightley,；A.M.Zobel,；Int.J.Pharm.1994,32,262-273)。

Bcl-2蛋白家族是细胞程序性死亡中重要的调控因子，该家族蛋白过度表达会引发各种癌症。棉酚对Bcl-2蛋白家族中抗凋亡蛋白如Bcl-2、Mcl-1和Bcl-X_L等均有着较强的抑制作用，尤其是(-)-棉酚的表现尤为突出，如今(-)-棉酚正用于临床Ⅱ期研究，是目前唯一一个可用于口服的Bcl-2、Mcl-1和Bcl-X_L蛋白的抑制剂。由于棉酚分子中的醛基可与人体蛋白质的氨基酸残基作用形成希夫碱，从而产生毒性，限制了它在临床中的应用，因此目前棉酚的修饰改造主要集中在对醛基的去除和修饰这一方面。棉酚希夫碱衍生物是一种常见的改造产物，这种产物具有棉酚所有的生物活性，但是已报到的这类产物的抗肿瘤活性都不好，通常IC₅₀值均在10μM以上(参考文献：Fei,Y.Xingxin,C.；Haixia,J.；Xiaolong,Z.；Jianyong,W.；Yihui,L.；Qiaoling,L.；Chen,Z.；Biao,J.；Fang,G.；J.Med.Chem.2010,53,5502-5510)，即使是拆分后(-)-棉酚的希夫碱衍生物抗癌效果也不是十分显著(参考文献：Long,Z.,Haixia,J.,Xingxin,C.,Huiyun,Z.,Fan,W.,Yunxin,C.,Biao,J.,Eur.J.Med.Chem.2009,44,3961-3972)。

目前发展起来的Bcl-2蛋白家族小分子抑制剂有(-)-棉酚、ABT-263、ABT-737、A-385358、Apogossypolone、TM-1206、TW37等(参考文献：Guillaume,L.,Peter,E.C.,Peter,M.C.Nature Reviews,2008,7,989-1000)。上述Bcl-2蛋白家族小分子抑制剂具有抑制剂活性强、特异性好等优点，但目前这些化合物均处于临床前或临床研究阶段，还未被发展成药物。因此急切需要开发出新型Bcl-2蛋白家族抑制剂抑制剂，拓宽临床用药的选择。目前发展的棉酚希夫碱类衍生物抗癌活性表现一般，很大程度上限制了其作为重要候选化合物应用于临床研究。

发明内容

本发明的首要目的在于克服现有技术存在的缺点与不足，提供一种具有广谱抗癌作用的新型棉酚希夫碱衍生物。

本发明的另一目的在于提供所述棉酚希夫碱衍生物的制备方法。

本发明的再一目的在于提供所述棉酚希夫碱衍生物的应用。

本发明的目的通过下述技术方案实现：