[发明专利]厄洛替尼的制备工艺

说明书

本发明涉及一种合成厄洛替尼和用于其制备的中间体的方法。

厄洛替尼是一种用于癌症疾病治疗、特别是用于肺癌和胰腺癌治疗的药物。厄洛 替尼是一种酪氨酸激酶受体抑制剂，其尤其是通过抑制表皮生长因子受体(EGF受体)而起 作用；在癌症中，存在生长因子受体和相关配体的过表达。实际上，存在一些涉及癌症发病 机理过程的因子。这些生长因子的刺激导致细胞增殖的提高，由此引发疾病。一旦与配体结 合，这些受体发生自磷酸化以便生成细胞内的反应级联，其导致参与细胞增殖的转录因子 的活化。厄洛替尼自身结合到模拟ATP结构的受体的细胞内催化部分，但是比其更稳定，它 们结合到受体并且抑制受体。因此，该细胞反应的活化是不允许的，所以阻断细胞的扩张。

厄洛替尼是式(I)化合物

化学名N-3-(乙炔基-苯基)-6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺，在WO96/30347中被描述，以及以商品名特罗凯在市场销售。

WO96/30347描述了一种合成厄洛替尼的方法，其报道在以下路线1中：

EP1044969描述了一种合成厄洛替尼的方法，其报道在以下路线2中：

US7,960,545描述了一种合成厄洛替尼的方法，其报道在以下路线3中：

EP2433934描述了一种合成厄洛替尼的方法，其报道在以下路线4中：

所有这些方法均预见用于制备关键中间体4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉 的众多步骤，然后该中间体与3-乙炔苯胺或其衍生物进行反应。

WO2007/138612和WO2007/138613描述了一种合成厄洛替尼的方法，其报道在以 下路线5中：

在WO07/138612和WO07/138613中所描述的方法具有以下优势：其减少步骤数， 避免中间体4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉的形成和分离，但是它们必须需更经由 与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛的反应所获得的中间体的形成和分离。

我们已经发现通过较简单和较廉价的方法进一步减少合成步骤数、昂贵试剂的使 用和中间体的分离而获得厄洛替尼是可能的。

因此本发明的目的是用于合成厄洛替尼的方法，其包括：

a)将式(II)化合物

与式(III)化合物反应

b)随后在合适溶剂中用盐酸源处理以获得盐酸厄洛替尼。

式(II)和式(III)化合物都是已知的和可商业获得的或根据文献(例如WO2007/ 138612)所述方法制备的。

本发明目的方法中的式(II)化合物和式(III)化合物之间的反应优选在在非质孔 极性溶剂中、在三氟乙酸和乙酸甲脒的存在下进行，所述非质子极性溶剂选自乙腈、异丙 醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰按和四氢呋喃，优选乙腈。

式(II)化合物和式(III)化合物之间的反应代表本发明目的方法中最主要的特征 特性，因为它允许进行一步法形成喹唑啉环及其用3-乙炔苯胺的官能化，而不需要分离任 意中间产物并且直接获得厄洛替尼。

尤其是，乙酸甲脒的应用使本发明的方法区别于所有已知的方法，还尤其是与在 WO07/138612和在WO07/138613中所描述的方法相区别，其预见了不同的中间体和反应机 制。

在本发明目的方法的随后步骤中，进行用盐酸源的处理以获得盐酸厄洛替尼。

优选，盐酸源可以是盐酸溶液或胺盐酸盐，该胺盐酸盐优选选自苯甲胺盐酸盐、三 甲胺盐酸盐、三乙胺盐酸盐。浓盐酸的水溶液是更优选使用的。

用盐酸源的处理是在合适的溶剂中进行的，该溶剂优选选自异丙醇、甲醇、丁醇、 乙酸乙酯和四氢呋喃。异丙醇和乙酸乙酯是最优选的溶剂。

在本发明目的方法的一个优选实施方案中，在乙腈中、在乙酸甲脒和三氟乙酸的 存在下，在温热的条件下，进行式(II)和式(III)化合物之间的反应，以及随后在室温或略 低的温度下，在作为溶剂的乙酸乙酯中实施用浓盐酸的处理。因此获得高产率和高纯度的 盐酸厄洛替尼。