[发明专利]膦酸衍生物及其应用

说明书

本发明属于医药化学领域，涉及一类治疗病毒感染性疾病的膦酸衍生物及其应用，具体涉及一类式(I)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物在制备治疗病毒感染性疾病的药物中的用途。

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及膦酸衍生物类化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物在制备治疗病毒感染性疾病的药物中的用途。

背景技术

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)是一种DNA病毒，属于嗜肝DNA病毒科(hepadnavividae)，其引起人类急性或慢性乙型病毒性肝炎。HBV感染是世界范围内的主要的公众健康问题，有4亿的慢性携带者。估计这些被感染的患者中的25-40％发展为肝硬化和肝癌。

人类免疫缺陷病毒(HIV)是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒(Lentivirus)，属逆转录病毒，其引起获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。AIDS是严重损害人免疫系统的疾病且导致死亡。

HBV的目前治疗主要是用干扰素或直接作用剂例如合成的核苷。乙型肝炎病毒DNA(脱氧核糖核酸)是乙肝病毒的核心物质和病毒复制的基础，核苷类化合物可通过直接竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合而抑制病毒聚合酶，及通过插入DNA中终止DNA链，因此核苷类化合物是治疗乙型肝炎的主要药物，其中包括西多福韦、阿德福韦、拉米夫定以及替诺福韦等。

HIV的目前治疗主要是使用核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂，其中核苷类逆转录酶抑制剂例如有恩曲他滨、齐多夫定、拉米夫定、司他夫定、替诺福韦，非核苷类逆转录酶抑制剂例如有利匹韦林、依曲韦林、地拉韦定、依非韦伦、奈韦拉平，蛋白酶抑制剂例如有替拉那韦、奈非那韦、利托那韦等。

不过，现有的治疗方法仍存在对核苷的抗性、中止治疗后病毒复制的回升、生物利用度低以及毒副作用等限制。因此，亟需具有更好疗效的新的抗病毒化合物和方法。

发明内容

本发明的一个目的是提供一类具有通式I结构的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，

其中：

R¹选自H和烷基，所述烷基任选被一个或多个烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、烷基氨基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷基酰基、氨基酰基、烷氨基酰基、磺酰基、亚磺酰基、巯基、芳基或杂芳基取代；

R²选自H、烷基、环烷基、芳基和杂芳基，所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、烷基氨基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷基酰基、氨基酰基、烷氨基酰基、磺酰基、亚磺酰基、巯基、芳基或杂芳基取代；

Cy¹选自芳基和杂芳基，所述的芳基和杂芳基任选被一个或多个卤素、羟基、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、硝基、氰基取代；和

Cy²选自芳基、杂芳基、杂环烷基和杂环烯基，所述的芳基、杂芳基、杂环烷基和杂环烯基任选被一个或多个卤素、羟基、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、氧代、硝基、氰基取代。

本发明的另一个目的是提供制备本发明的通式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的方法。