[发明专利]虚拟筛选化合物在制备激酶抑制剂中的应用和药物

说明书

本发明提供一种虚拟筛选化合物在制备激酶抑制剂中的应用和药物，该虚拟筛选化合物为具有式I、式II、式III或式IV所示结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物。通过体外激酶活性验证，上述化合物对于VEGFR2、FGFR1、HER2、SRC或Braf激酶具有优异的抑制活性。可用于激酶介导的疾病的诊断和治疗。

技术领域

本发明涉及药物领域，更具体地，涉及一种虚拟筛选化合物在制备激酶抑制剂中的应用，以及以该虚拟筛选化合物作为活性组分的药物，该药物能够预防和/或治疗激酶介导的疾病。

背景技术

与人类重大疾病相关的药物靶标的发现及其药物的研发是靶向治疗研究中的重要环节。蛋白激酶(protein kinase，PK)是细胞内最大的蛋白家族之一，参与细胞生长、分裂和凋亡等多种生理过程。在真核细胞信号转导中蛋白激酶扮演重要的角色。蛋白激酶是一类磷酸转移酶，其作用是将ATP分子的γ磷酸基转移到底物蛋白特定的氨基酸残基上，使底物蛋白磷酸化。人类基因组内共含有518个蛋白激酶基因，约占真核生物基因的1.7％。蛋白激酶活性异常通常会引发包括癌症、糖尿病、炎症在内的许多重大疾病。超过400种人类疾病与蛋白激酶有直接或间接的关系。因此蛋白激酶己成为继G蛋白偶联受体之后的第二大药物治疗靶标。据统计，目前全世界药物在研或开发项目中约三分之一均与蛋白激酶相关。

蛋白激酶抑制剂(protein kinase inhibitor，PKI)可用于多种疾病的治疗，其中ATP-竞争性蛋白激酶抑制剂研究得最多，这类抑制剂已被研究和开发成为治疗多种复杂性疾病的新药。目前ATP-竞争性蛋白激酶抑制的研究主要集中在新骨架类型先导化合物的设计和发现，以及选择性抑制剂和多靶点抑制剂开发等方面。目前，计算机辅助药物设计(computer-aided drug design，CADD)作为药物研发中的重要技术和工具，被应用于蛋白激酶抑制剂的研究中，推动了这一研究领域的长足发展。定量构效关系、分子对接、药效团、同源模建和分子动力学模拟等多种分子模拟方法，以及量子化学等多种CADD方法均被应用于蛋白激酶抑制剂的设计和发现。

因此，通过运用计算机辅助的药物设计技术，对蛋白激酶结构与功能进行模拟研究，在充分了解靶标活性口袋三维结构的基础上，对小分子抑制剂提出合理的结构修饰，研发出高效专一的蛋白激酶抑制剂具有重要意义。

发明内容

本发明的目的是提供虚拟筛选化合物在制备激酶抑制剂中的新用途，以及提供一种药物。

具体地，本发明提供一种虚拟筛选化合物在制备激酶抑制剂中的应用，该虚拟筛选化合物为具有式I、式II、式III或式IV所示结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物；

其中，R₁和R₂不同，且为R₄、R₅和R₆各自独立地为H、C₁-C₃的烷基、或芳基；R₃和R₇各自独立地为H、C₁-C₃的烷基、或共同形成饱和或不饱和的五元烃环或六元烃环；

优选地，式I中，R₄、R₅和R₆各自独立地为H或C₁-C₃的烷基；或者，R₄和R₆之一为芳基，其余两个基团为H。

进一步优选地，式I所示的化合物为以下式V、式VI、式VII或式VIII所示的化合物；