[发明专利]一种高纯度马西替坦的精制方法

说明书

一、技术领域

本发明涉及一种化学药物的纯化方法，具体地说是一种内皮素受体拮抗剂马西替坦的精制方法。

二、背景技术

马西替坦(Macitentan)是一种双向内皮素受体拮抗剂，由瑞士爱可泰隆制药公司(ActelionPharmaceuticalsInc.)开发。2013年10月18日获美国FDA批准，商品名为Opsumit，用于治疗肺动脉高压(PAH)，以延缓疾病进展。其化学名为N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺，化学结构式如下式(I)：

马西替坦所含的杂质与其结构及合成工艺密切相关，其分子结构按下图式，可分成四个关键片段：5-(4-溴苯基)-4,6-二取代嘧啶(片段1)、N-丙基磺酰胺基(片段2)、二乙氧基(片段3)和5-溴-2-取代嘧啶(片段4)。

根据组成片段构建相应的合成原料，依次为5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶(式(IV))、N-丙基磺酰胺(或钾/钠盐)(式(V))、乙二醇和5-溴-2-氯嘧啶(式(VI))，目前通用的合成方法为：式(IV)与式(V)缩合制得N-[5-(4-溴苯基)-6-氯代-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺(式(III))，式(III)再与丙二醇缩合制得N-[5-(4-溴苯基)-6-(2-羟基乙氧基)-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺(式(II))，最后式(II)与5-溴-2-氯嘧啶(式(VI))缩合得马西替坦。具体制备方法文献报道的基本类似(如：MartinH.Bollietall.JournalofMedicinalChemistry.Pages7849-7861.)。

由于5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶(式(IV))及乙二醇分子中均有两个活性等同的反应位点(氯原子、羟基)，反应过程中会产生双缩合杂质：杂质A、杂质B、杂质C及杂质D；式(III)、式(IV)及式(VI)分子中活性氯原子水解产生杂质E、杂质F及杂质G；马西替坦、式(II)及式(III)分子中不稳定的磺酰胺结构水解产生杂质H、杂质I及杂质J；马西替坦芳醚结构水解产生杂质E及杂质K；马西替坦氧化降解产生杂质I及杂质J。

马西替坦降解杂质与N-丙基磺酰胺侧基及二乙氧醚键稳定性有关，尤其是N-丙基磺酰胺侧基，实验证明其在高温、光照、酸、碱、氧化条件下均不稳定，易降解成杂质J；在实际制备过程中往往两个侧基同时发生降解，产生降解杂质N。马西替坦结晶物在加热溶解过程中均会引起杂质J、杂质N、杂质K的增加，并且杂质J在常用有机溶剂中溶解性差，结晶清除较难。

文献(MartinH.Bollietall.JournalofMedicinalChemistry.Pages7849-7861.)采用甲醇精制，实验证明该方法能有效清除马西替坦工艺杂质，但不能有效清除降解杂质J，并且会引起杂质L及杂质M的增加，经甲醇重结晶后杂质J、杂质L及杂质M会进一步增加，产品纯度提高有限。

专利CN201410778483.8采用甲醇常温打浆精制，实验证明该方法不会引起杂质L及杂质M的增加，但不能清除杂质J，除杂不彻底，不适合工业生产。

现有精制方法不能有效清除降解杂质J，加热精制后氧化杂质L、杂质M的增加不可避免，不能有效提高产品纯度。

三、发明内容

本发明旨在提供一种高纯度马西替坦的精制方法，以有效提高马西替坦纯度，并且方法简单，易于生产。

本发明高纯度马西替坦的精制方法，包括如下步骤：

避光条件下，将马西替坦粗品用新沸过的溶剂加热溶解，加入活性炭脱色5-15min，趁热压滤，滤液避光降温至45-55℃搅拌析晶1-2h，再缓慢降温至20-30℃搅拌析晶1-2h，过滤，干燥，得马西替坦纯品，收率大于85％，纯度大于99.9％(HPLC检测)。

所述马西替坦粗品包括通用的工业化方法合成的马西替坦及采用本发明方法精制所得结晶母液回收的马西替坦。

所述溶剂选自乙酸乙酯、甲醇、正己烷中的一种或两种。

所述溶剂优选为乙酸乙酯，或者为乙酸乙酯和甲醇混合溶剂，或者为乙酸乙酯和正己烷混合溶剂。乙酸乙酯和甲醇混合溶剂中乙酸乙酯和甲醇的体积比为1∶0.2-0.4，优选为1∶0.2；乙酸乙酯和正己烷混合溶剂中乙酸乙酯和正己烷的体积比为1∶1.5-2，优选为1∶1.5。