[发明专利]一种含碘多糖及其合成方法和应用

说明书

本发明公开了一种含碘多糖，其特征在于，其分子结构以亲水性的天然多糖为骨架，结构通式如下所示：其中，R基选自氢或衍生化的三碘苯甲酰基，且R不全为氢；衍生化的三碘苯甲酰基的结构式为：其中，R’基选自氢、甲基、甲氨基、乙酰氨基、N’‑甲基氨甲酰基、甲氧基乙酰氨基、N‑甲基乙酰氨基或烷基中的一种或两种。本发明中的高取代含碘多糖相对于含碘小分子，其突出优点是含碘小分子被高分子化后，细胞毒性大大降低，而且不存在由扩散导致的小分子泄露问题；此外，本发明的CT造影剂碘含量高、造影效果好、细胞毒性低，能够作为一种血池造影剂用于临床CT检查和诊断。

技术领域

本发明属于高分子材料及CT造影剂领域，具体地，涉及到一种含碘多糖及其合成方法，及其在制备纳米CT造影剂中的应用。

背景技术

X射线断层扫描（CT）是目前临床上应用最广泛的无创检查方法之一，其应用范围广泛、效率高、速度快、费用相对较低，可以提供高精度无重叠的三维组织密度图像；另外，近些年来一些联合诊断方法的出现（PET/CT，SPECT/CT）使得CT技术有了更广阔的应用/升级空间。然而，人体软组织的密度相近，有着相近的X射线吸收系数；对于某些软组织检查，必须使用CT造影剂来提高组织间的对比效果。目前，临床使用最广泛的是含有碘的小分子造影剂。一些造影剂，例如泛影酸^TM，是含有三碘苯的离子型苯甲酸类化合物，注射到体内后会产生很高的渗透压，并且产生严重副作用的概率较高，甚至可能造成不良反应甚至休克、死亡；一些改进后的小分子造影剂，例如优维显（Ultravist) ^TM、欧乃派克（Omnipaque) ^TM，通过将离子型化合物改变为非离子型，或者将小分子偶联成二聚体，可降低毒性，减少渗透压，提高病人耐受性。但是，此类小分子CT造影剂因为分子量低，在体内循环时会迅速被肾清除排除体外，从而导致可显影时间短，间隔检查需时要需要重复注射；此外小分子含碘造影剂会在血管内和血管外组织都有分布，没有组织选择性，导致CT造影精度变差。

含碘的纳米化的粒子CT造影剂大多以胶束、纳米粒子或者纳米乳的形式存在，尺寸在20-200纳米之间，在血液中不会被肾清除，在体内分布有特异性，可以用于血池造影和肝、脾、淋巴造影。商品化的纳米粒子造影剂如Fenestra LC^TM和Fenestra VC^TM，是用高分子表面活性剂包裹的液态含碘三甘油酯乳液，Fenestra LC^TM可以作为肝癌被动靶向造影剂，Fenestra VC^TM可以作为长循环造影剂。专利US20050036946 A1公开了一种使用常见的生物医用材料PEG、PEO-PPO-PEO、两亲性可降解聚酯分子等在链端基修饰三碘苯甲酰基的方法，其在水溶液自组装可以形成的含碘纳米粒子，但是其理论最高碘含量低；专利US8258190B2将含碘小分子包载于纳米粒子中作为CT造影剂，其方法简便，但是理论碘含量低，且存在含碘小分子泄漏的缺点。可查阅的文献中有报道由三碘苯甲酸甲基丙烯酸羟乙基酯与其他单体通过乳液共聚合形成的含碘微球或者纳米粒子作为CT造影剂，其反应可控，制备的纳米粒子尺寸均一，但是此类材料不可生物降解；也有使用磷脂、两亲性聚合物和人工合成的碘油制备的含碘纳米乳作为CT造影剂，其碘含量很高，但是此类乳液的稳定性不足。通过含碘基团取代的天然多糖自组装制备含碘纳米粒子CT造影剂仅有一例报道（Biomaterials2009, 30 (29), 5667），该文献在醋酸纤维素侧链接枝2,3,5-三碘苯甲酰基，通过在吐温80水溶液中沉淀的方法制备含碘纳米粒子CT造影剂；该方法中多糖主链是疏水性的，接枝疏水性的2,3,5-三碘苯甲酰基后无法在水溶液中自组装成纳米粒子，只能在表面活性剂的帮助下形成纳米粒子；此外，此方法得到的2,3,5-三碘苯甲酰基醋酸纤维素的碘含量较低，制备的纳米粒子稳定性差，实际应用价值低。因此，亟需制备一种含碘量高、稳定性好的纳米粒子CT造影剂。

发明内容