[发明专利]一种法罗培南钠颗粒剂及其制备方法

说明书

本发明提供了一种法罗培南钠颗粒及其制备方法，颗粒中含法罗培南钠及蔗糖，采用在法罗培南钠与蔗糖的水溶液中加入不良溶剂共析晶的方法制备。所得产品聚合物含量低、稳定性好、制备工艺简单。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种法罗培南钠颗粒及其制备方法。

背景技术

法罗培南(Faropenem)是一个非典型的β-内酰胺类抗生素，属于碳青霉烯类的衍生物，由日本Suntory公司研制开发，于1997年首先在日本上市，商品名为目前在国内外上市的剂型有普通片剂、小儿用干混悬剂、颗粒剂、胶囊等。

法罗培南对需氧和厌氧的革兰阳性菌、革兰阴性菌显示出广谱的抗菌活性，特别是对耐药的葡萄球菌、肠球菌等革兰阳性菌和拟杆菌等厌氧菌的活性都优于现有的口服抗菌药。法罗培南与青霉素结合蛋白有很好的亲合力及良好的β-内酰胺酶稳定性，较少产生耐药，主要用于敏感细菌所致的呼吸系统感染、泌尿系统感染、生殖系统感染、胆道感染等。

法罗培南钠稳定性较差，制剂存储过程中易产生高分子聚合物，引发过敏反应。众所周知，过敏反应是β-内酰胺类抗生素最常见也是最为严重的不良反应，文献有大量关于该类药物导致严重过敏、过敏性休克甚至致死病例的报道。大量实验和研究证实，高分子聚合物是导致β-内酰胺类抗生素产生速发型过敏反应的主要原因，是评价β-内酰胺类抗生素质量的重要指标。

专利CN104027310A将法罗培南钠与羟丙基倍他环糊精混匀制粒，采用挤出滚圆的方法进行颗粒剂的制备，由于羟丙基倍他环糊精引湿性较强，法罗培南钠高分子聚合物增加较为迅速。专利CN104208028A采用干法制粒工艺进行法罗培南钠颗粒制备，成品收率低；颗粒经碾压后硬度较大，溶出较慢；由于碾压过程中受力不均匀，部分颗粒被过度碾压变黄，导致制剂稳定性变差，聚合物增加明显。专利CN104224729A加入聚乙烯醇、右旋糖酐提高法罗培南钠的稳定性，但聚乙烯醇、右旋糖酐在颗粒剂中的使用较为罕见。

专利CN104257618A公开了一种法罗培南钠的口腔崩解片及其制备方法，含直压级喷雾干燥甘露醇及润滑剂，采用直接压片的方法制备。由于法罗培南钠规格大、可压性差，很难达到直接压片的要求；制剂中不含崩解剂，难以达到口腔崩解片的要求；甘露醇与法罗培南钠相容性较差，制剂聚合物增加较为迅速。专利CN104473892A采用直接压片制备的法罗培南钠片片重差异大、易产生裂片现象，且制剂聚合物增加较为迅速。

专利CN101744782 B、专利CN 102920682 A、专利CN101756924A均未对制剂的稳定性尤其是聚合物进行关注。

专利CN1236814 C公开了一种含有谷胱甘肽的法罗培南药物组合物，以谷胱甘肽作为抗氧剂，增加药物的稳定性；但此发明添加了抗氧剂谷胱甘肽，目前没有注射用级别，产品安全性难以保障。专利CN101011394A提供了一种法罗培南的注射用药物组合物，包含了抗氧剂、稳定剂、抑菌剂、pH调节剂中的一种或多种；专利CN1843354A公开了法罗培南钠的一种水针剂和长效注射针剂，其中加入了抗氧剂、金属络合剂、抑菌剂等；专利CN100536843C提供了一种法罗培南钠注射用药物组合物，包含了抗氧剂和氨基酸或二肽；专利CN101904822B提供了一种注射用冻干粉针，包括了赋形剂和抗氧剂。上述抗氧剂等的应用均增加了注射剂的不安全性。同时，法罗培南钠为第一个口服有效的碳青霉烯类非典型β-内酰胺类抗生素，口服是其最大的优势所在。

发明内容

鉴于现有技术的不足，发明人拟提供一种高分子聚合物含量低、稳定性好、制备工艺简单的法罗培南钠颗粒。

发明人首先对法罗培南钠聚合物产生的原因进行了研究。将法罗培南钠进行高温、高湿及光照试验，结果表明高温、高湿对聚合物有明显的影响。常规的法罗培南钠制剂制备过程中均将原辅料粉碎处理，导致原料吸湿性进一步增强，进而导致聚合物增加明显。但如果不进行原辅料粉碎处理，则会导致混合不均匀。现有技术未能两者兼顾。