[发明专利]生物素中间体杂质的制备方法

权利要求书

1.一种结构式如下式(V)所示的生物素中间体杂质的制备方法，该方法的合成路线如下：

所述制备方法包括以下步骤：

a)格氏化反应

氮气保护下，向反应容器中加入镁屑和四氢呋喃，加热回流，再向反应容器中滴加1,4-二溴丁烷和醚类，并加入碘粒作为引发剂，回流反应2～3h；制得含有如式(II)所示的格氏试剂的反应液；所述醚类为乙醚或四氢呋喃；

所述醚类与1,4-二溴丁烷质量体积比为5～10∶1；

所述镁屑与1,4-二溴丁烷的摩尔比为2:1～0.8；

所述碘粒的加入量为镁屑质量的1％～3％；

所述反应温度为60℃～70℃；

所述反应时间为2～3h；

b)加成反应

将步骤a)制得的反应液冷却到-30℃，氮气保护下，向该反应液中滴加溶解所述硫内酯的四氢呋喃溶液，控制滴加温度≤-20℃，滴加完毕保温反应1～2h；

所述格氏试剂理论加入量为硫内酯的加入量1～1.1倍；

c)水解反应

搅拌状态下，向步骤b)所制得的反应液中于-30℃～-20℃下通入CO₂至室温，通气时间2～4h，向反应液中滴加稀酸溶液，于40～45℃保温搅拌30-60min，加入甲苯萃取，分层；向有机层中加水洗涤，将洗涤后所得有机层蒸干，即得；所述稀酸溶液为质量浓度10％～25％的醋酸溶液。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤c)中向所述有机层中加水洗涤1-3次；和/或，

将所述有机层蒸干的温度为70～75℃，蒸干方法为真空浓缩。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤c)中再将蒸干后的产物于70℃真空烘干。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述镁屑与1,4-二溴丁烷的摩尔比为2:1～0.9。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中；所述滴加温度为-30℃～-20℃。

6.生物素中间体杂质5-((3aS,4S,6aR)-1,3-二苄基-4-羟基-2-氧代-1H-噻吩[3,4-d]咪唑-4-yl)戊酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

a)格氏化反应

氮气保护下，向反应瓶中加入镁屑5.8g、无水四氢呋喃60ml，加热回流30min，向反应瓶中加入碘粒1颗即0.3g，向反应瓶中滴加25g的1,4-二溴丁烷、125ml四氢呋喃，滴加完毕继续回流反应3h；制得含有如结构式(II)所示的格氏试剂的反应液；

b)加成反应

向反应瓶中加入21.8g硫内酯((3aS,6aR)-1,3-二苄基四氢-1H-噻吩[3,4-d]咪唑-2,4-二酮，再加入四氢呋喃200ml溶解，转移至滴液漏斗中，氮气保护下滴加至步骤a)制备的反应液中，该反应液事先冷却到-30℃，滴加起始温度-30℃，滴加过程温度不超过-20℃，滴加完成保温1h；

c)水解反应

搅拌状态下，-30℃下通入CO₂至室温，通气时间3h，向步骤b)制得的反应液中滴加质量浓度15％的醋酸溶液200ml，滴加完毕于40～50℃保温搅拌30min；加入甲苯100ml萃取反应液，甲苯层加入分别加入50ml水洗涤2遍；甲苯层蒸干得黄色油状液体，70℃真空减压烘干5h，得终产物。

7.生物素中间体杂质5-((3aS,4S,6aR)-1,3-二苄基-4-羟基-2-氧代-1H-噻吩[3,4-d]咪唑-4-yl)戊酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

a)格氏化反应

氮气保护下，向反应瓶中加入镁屑5.8g、无水四氢呋喃60ml，加热回流30min，向反应瓶中加入碘粒1颗即0.3g，向反应瓶中滴加25g的1,4-二溴丁烷、125ml四氢呋喃，滴加完毕继续回流反应3h；制得含有如结构式(II)所示的格氏试剂的反应液；

b)加成反应

向反应瓶中加入21.8g硫内酯((3aS,6aR)-1,3-二苄基四氢-1H-噻吩[3,4-d]咪唑-2,4-二酮，再加入四氢呋喃200ml溶解，转移至滴液漏斗中，氮气保护下滴加至步骤a)制备的反应液中，该反应液事先冷却到-30℃，滴加起始温度-30℃，滴加过程温度不超过-20℃，滴加完成保温1h；

c)水解反应

搅拌状态下，-20℃下通入CO₂至室温，通气时间4h，向步骤b)制得的反应液中滴加质量浓度15％的醋酸溶液200ml，滴加完毕于40～50℃保温搅拌30min；加入甲苯100ml萃取反应液，甲苯层加入分别加入50ml水洗涤2遍；甲苯层蒸干得黄色油状液体，70℃真空减压烘干5h，得终产物。