[发明专利]一种回收套用乙酸乙酯生产头孢地尼中间体的方法

说明书

技术领域

本发明属于头孢地尼中间体的合成领域，具体涉及一种回收套用乙酸乙酯生产头孢地尼中间体的方法。

背景技术

头孢地尼为第三代广谱抗菌素,由日本藤泽药品工业公司研制开发。对革兰阳性和阴性需氧和厌氧菌均有良好的平衡的抗菌活性，尤其对革兰阳性菌如对甲氧西林敏感的金黄葡萄球菌(MIC为0.39mg/L)、化脓性链球菌和肺炎链球菌(MIC分别为0.025mg/L和0.1mg/L)，具有非常强的抗菌活性。另外，对大肠菌、肺炎克雷伯杆菌等主要革兰阴性菌及对重要呼吸道致病菌卡他莫拉菌和流行性感冒嗜血杆菌的活性菌优于头孢克洛；对β－内酰胺酶比头孢氨苄和头孢克洛稳定。

目前国内外关于头孢地尼合成的文献报道较多，其合成方法可以归纳为三类，即：7-氨基直接改造法、酰氯法和活性酯法。美国专利US6093814公开了一种7-氨基直接改造法合成头孢地尼的方法，本方法是以7-AVCA为起始原料，与活性酯缩合反应，再在酸性条件下去保护，得到头孢地尼。其合成工艺路线为：

其中P-TsOH为对甲苯磺酸，DMAc为N,N-二甲基乙酰胺。

公开号CN102153566B公开了一种头孢地尼的制备方法，结晶用有机溶剂为乙酸乙酯，工业生产时萃取用乙酸乙酯的用量较大，现在的生产多对乙酸乙酯进行回收再利用，且回收工艺较为成熟，我们公司也一直采用回收套用乙酸乙酯生产头孢地尼中间体的方法合成头孢地尼，但是一直存在中间体得率低的问题，而中间体的得率直接影响了后续头孢地尼的收率，从而限制了头孢地尼的产量。为此，我们经过近三年的摸索，总结出了一套新的工艺，可大大提高中间体的得率。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种回收套用乙酸乙酯生产头孢地尼中间体的方法，在原乙酸乙酯的回收套用的基础上，通过碳酸氢钠的中和，可大大提高中间体的得率。

本发明的技术方案为：一种回收套用乙酸乙酯生产头孢地尼中间体的方法，包括以下步骤：

向三口瓶中依次投入7-AVCA、活性酯、DMAc，降温至-5-0℃，滴加有机碱，滴完后保温反应，反应温度为-5-0℃；恢复常温后向反应液中加入乙酸乙酯，再投入酸性物质降温至5℃进行析晶，析晶后甩虑，收集滤饼即为中间体。

进一步的，所述乙酸乙酯为对甩出的母液进行回收得到的乙酸乙酯。

进一步的，回收得到的乙酸乙酯通过无水碳酸氢钠进行中和，直至pH显中性，中和后的乙酸乙酯在头孢地尼中间体的生产中进行套用。

进一步的，所述有机碱是三甲胺、2-氨基-4-甲基戊烷、甲基乙基胺、甲胺中的任意一种。

进一步的，所述酸性物质是稀硫酸、稀盐酸中的任意一种。

进一步的，所述反应温度为-5℃。

本发明的有益效果在于：

改变了常规地直接利用回收的乙酸乙酯进行析晶，本发明中回收后的乙酸乙酯投入碳酸氢钠进行中和，中和后的乙酸乙酯用于投料生产，中间体收率得到提升。

具体实施方式

实施例1

一种回收套用乙酸乙酯生产头孢地尼中间体的方法，向100mL三口瓶中依次投入7-AVCA2.26g(10mmol)，活性酯6.36g(11mmol)，DMAc18mL，降温至-5℃，滴加甲基乙基胺1.2g，滴完后保温-5℃反应15小时；恢复常温后向反应液中加入回收的乙酸乙酯50mL，再投入稀盐酸降温至5℃进行析晶，析晶后甩虑，收集滤饼即为中间体，洗涤，干燥后称重得到1.24g，收率62.1％。

实施例2

将实施例1中甩出的母液进行回收乙酸乙酯的操作，回收的乙酸乙酯通过无水碳酸氢钠进行中和，直至pH显中性，套用回收到的乙酸乙酯进行中间体的制备，方法如下：向100mL三口瓶中依次投入7-AVCA2.26g(10mmol)，活性硫酯6.36g(11mmol),MNAc18mL，无水甲醇5mL，降温至-5℃，滴加甲基乙基胺1.2g，滴完后保温-5℃反应15小时；恢复常温后向反应液中加入回收的乙酸乙酯50mL，该乙酸乙酯是经过无水碳酸氢钠中和过的，再投入稀盐酸降温至5℃进行析晶，析晶后甩虑，收集滤饼即为中间体，洗涤，干燥后称重得到1.35g，收率66.1％。

实施例3

头孢地尼的制备