[发明专利]一种达比加群酯中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种达比加群酯中间体的制备方法。

背景技术

达比加群酯是由德国勃林格殷格翰公司开发出来，于2008年4月在德国和英国率先上市，是继华林法之后50年来上市的首个新类别口服抗凝血药物。

关于其合成有众多文献及专利报道，比较常见的有两种合成路线，

合成路线1：专利WO2014/12880A1，US6087380A1，WO2012/77136A2，WO2004/14894A1，US2013/30023A1，WO2014/192030A2，JournalofMedicinalChemistry，2002,vol.45（9），p.1757–1766；

合成路线2：WO2007/71742A1,US2011/118471A1,EP1609784A1等；

以上路线的工艺报道中，化合物1均为合成达比加群酯的关键中间体。

路线1中化合物1的合成是在无水密闭条件下持续通入氯化氢气体，使氰基发生Pinner反应，生成亚氨酯的盐，再进行氨解从而制得化合物1。氯化氢气体的使用给生产操作带来了较大的不便，存在较大的安全隐患，而且对生产设备腐蚀性较大。

路线2中化合物1的制备是在Pd/C的催化下，用氢气进行还原反应，存在反应周期长，选择性较差，所得化合物1纯度不高等问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种达比加群酯中间体的制备方法。

基于上述目的，本发明采取如下技术方案：

一种达比加群酯中间体（即化合物1）的制备方法，包括如下步骤：

其中，MN(TMS)₂，M=Li，Na或K；TMS=(CH₃)₃Si，

1）将化合物2溶解于有机溶剂中，-10℃~5℃滴加MN(TMS)₂，滴加完毕后，15-20℃反应，HPLC检测，化合物2剩余量在1.0%以下，停止反应；

2）5℃以下，向反应液中滴加酸化试剂以调pH至2~3，加入水和有机醚进行洗涤，分出水相；

3）向步骤2）所得水相中加入二氯甲烷，用碱液调pH至8~10，分出水相和有机相，水相用二氯甲烷再次进行萃取，合并有机相；

4）将步骤3）所得有机相干燥后，减压浓缩即得化合物1。

其中，步骤1）中有机溶剂为乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃或乙醚，化合物2与MN(TMS)₂的摩尔比1︰（1～2）。

步骤2）中的有机醚为甲基叔丁基醚，酸化试剂为浓盐酸、浓硫酸或其水溶液；或者为乙酸，丙酸和甲磺酸中的一种或两种以上。

步骤3）中的碱液为40wt%NaOH水溶液。

该方法操作简单，无生产安全隐患，反应选择性好，适合于规模化生产。式2化合物可有现以公开的文献及专利的方法获得，如WO2012/77136A2，WO2004/14894A1,JournalofMedicinalChemistry,2002,vol.45（9），p.1757—1766等文献报道的方法。

附图说明

图1是实施例制得的化合物1的对甲苯磺酸盐的¹HNMR图。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步详细说明，但本发明的保护范围并不局限于此。

实施例1

一种达比加群酯中间体的制备方法，包括如下步骤：

（1）将480g化合物2溶解于2500mL四氢呋喃中（室温搅拌至全溶），将反应液降温到-5℃，缓慢滴加1mol/L的六甲基二硅基胺基锂的四氢呋喃溶液1200mL，约50分钟滴完；

（2）滴加完毕，保持反应液温度在15-20℃，HPLC检测，化合物2剩余量在1.0%以下，停止反应（计时反应时间约为2小时）；

（3）继续降温到5℃以下，滴加浓盐酸（密度为1.179g/cm³）至反应液pH在2-3之间，加入1200mL水和800mL甲基叔丁基醚搅拌混合，分出水相（加浓盐酸：可以除去生成的碱性杂质，化合物1在酸性条件下溶于水中，甲基叔丁基醚分离出弱极性有机杂质，整个操作对化合物1来说是个纯化过程）；