[发明专利]一种奥美沙坦酯的制备方法

说明书

技术领域：

本发明属于医药合成领域，具体涉及一种合成奥美沙坦酯的改进方法。

背景技术：

奥美沙坦酯化学名为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基] 苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，是一种 前药，其在吸收期间水解而发挥药效。该药是一种选择性的AT₁亚型血管紧张素 II拮抗剂。

目前国内对奥美沙坦酯的研究较多，但主要可归纳为两种方法。方法一，是 以咪唑部分与联苯连接后水解、酸化得到游离酸，再与4-氯甲基-5-甲基-1，3-二 氧杂环戊烯-2-酮酯化，最后脱保护得到奥美沙坦酯。方法二是咪唑部分先与4- 氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮酯化得到中间体后再于联苯连接得到奥美 沙坦酯。实际生产中以方法一的合成方法为主。其中主要合成专利有 CN92102075.9及CN102351849。

日本三共株式会社在其中国专利92102075.9中详细介绍了奥美沙坦酯的合 成路线(如下所示)。该路线中化合物1和过量的化合物2在氢化钠或叔丁醇 钾作用下先发生取代，得到化合物3，化合物3经碱水解、酸化得到化合物7， 而后再与4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮酯化得到化合物5，最后脱保 护得到奥美沙坦酯。该方法中缩合反应用氢化钠和叔丁醇钾反应，反应较为剧烈， 且原料叔丁醇钾与水易于水解，不易保存。此外，最后一步脱保护用乙酸，反应 缓慢杂质较多，得到的奥美沙坦酯纯化较为困难。

专利CN102351849(如下所示)，采用咪唑单酯和BBTT为起始原料，先用 氢氧化钠进行缩合，接着加入氢氧化锂水解得到中间体锂盐，该中间体再与4- 氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮酯化，最后脱保护得到奥美沙坦酯。该方 法中虽然缩合、水解采用的是“一锅法”，但是在缩合时加入的氢氧化钠的量过大， 会有一个较大的杂质生成，收率会大大降低，反应中使用的溶剂为DMF，难以 回收，会产生大量的废液。另外，得到的锂盐需要采用萃取的方法，操作上较为 繁琐。反应中未对中间体进行纯化，难以保证奥美沙坦酯的纯度，需要精制，总 收率≤45％。

发明内容：

本发明提供一种奥美沙坦酯优化的制备方法，该方法整个工艺原料易得，采 用“一锅发”操作简单，易于控制，产生的废液少，总收率高，成本低。

本发明的技术方案：

一种如式1所示的奥美沙坦酯的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)如式2所示的咪唑单酯、如式3所示的四溴联苯四氮唑(BBTT)与强碱发 生缩合反应得到如式4所示的化合物，体系降温后在强碱溶液中水解得到如式5 所示的化合物4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基) 苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸；

(2)如式5所示的化合物在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中加入碱后先成盐再与4- 氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮发生酯化反应得到如式6所示的化合物三 苯甲基奥美沙坦酯；

(3)三苯甲基奥美沙坦酯加入丙酮和水的混合溶剂中，酸性条件下脱保护，中 和，得到奥美沙坦酯。

步骤(1)中缩合反应的温度为50-75℃；

步骤(1)中缩合反应原料咪唑单酯：BBTT：强碱的摩尔比为1∶1∶1.2-1∶1.5∶ 1.5；

步骤(1)中缩合反应时间为5-7h；

步骤(1)中缩合、水解使用的强碱为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂中的一种 或几种，其中优选氢氧化钠；

步骤(1)中水解使用的强碱与咪唑单酯的比为1∶1-4∶1；

步骤(2)中得到的三苯甲基奥美沙坦酯的粗品纯化用的溶剂为甲醇和乙腈；

步骤(3)中反应溶剂丙酮和水的体积比为1∶2-1∶3；

步骤(3)中反应温度为20-30℃；

步骤(3)中反应结束后进行过滤，过滤后滤液加入丙酮和水，所述的丙酮和水 体积比为1∶2-1∶4，优选1∶3；

步骤(3)中中和使用的碱为碳酸钠，碳酸钾中的一种，优选碳酸钾；