[发明专利]一种依泽麦布中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种依泽麦布中间体的制备方法，所述中间体为（S）‑1‑(4‑氟苯基)‑5‑（2‑氧‑4‑苯基恶唑烷‑3‑基）戊烷‑1,5‑二酮，由1‑（4‑氟苯基）乙酮和硅烷保护剂反应生成（（1‑（4‑氟苯基）乙烯基）氧）三甲基硅烷，另外丙烯酰氯和（S）‑4‑苯基恶唑烷‑2‑酮反应缩合得到（S）‑3‑丙烯酰‑4‑苯基恶唑烷‑2‑酮，然后再由（（1‑（4‑氟苯基）乙烯基）氧）三甲基硅烷和（S）‑3‑丙烯酰‑4‑苯基恶唑烷‑2‑酮通过缩合反应得到。本工艺路线采用汇聚型路线，总收率能够达到80%以上，工艺采用的原料廉价易得，溶剂种类少，毒性小，生产周期短，生产成本低廉，生产单元操作简单，安全环保，十分适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种依泽麦布中间体的制备方法，属药物合成技术领域。

背景技术

依泽麦布(Ezetimube)的化学名称是：1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮，结构式如下：

依泽麦布是第一个也是惟一个批准用于临床的选择性胆固醇吸收抑制剂，自1987年诞生以来第一种全新机制的降胆固醇药物，能选择性抑制小肠胆固醇转运蛋白，有效减少肠道内胆固醇吸收，降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量。

依泽麦布的合成方法的报道目前已有大量文献报道，我们在期刊《中国医药工业杂志》2004,35(4),251-253)中报道的依泽麦布合成图解和《中国医药技术经济与管理》2012，5，70-74中的文献综述中，可以对目前所报道的合成路线有一个比较全面的概括的了解。其中主要的商业化路线如下所示，(S)-1-(4-氟苯基)-5-(2-氧-4-苯基恶唑烷-3-基)戊烷-1,5-二酮也是构成依泽麦布母核的重要片段之一。

其中在期刊《高校化学工程学报》2012，26(6)，1014-1019中依泽麦布的工艺放大优化方法，以(S)-1-(4-氟苯基)-5-(2-氧-4-苯基恶唑烷-3-基)戊烷-1,5-二酮作为工艺路线中的重要原料。一般情况下，通过氟苯和戊二酸酐反应得到5-(4-氟苯基)5-氧戊酸，然后在制备成5-(4-氟苯基)5-氧戊酸的酰氯，再和(S)-4-苯基恶唑烷-2-酮缩合得到，一共需要三步线性反应得到，反应路线如下所示：

该方案的总收率只有60％左右，而且在第一步傅克反应中由于加入了大量的催化剂三氯化铝等金属类化合物，对反应产物的分造成巨大麻烦，其中专利CN103694111A中也报道了该方法的缺陷，而且需要通过对催化剂三氯化铝的研磨过筛才能提高催化剂在有机相中分散性。

发明内容

本发明的目的是提供一种依泽麦布中间体的制备方法，是一条新颖的合成路线，采用汇聚型路线，简化操作步骤，反应过程中分离步骤较少，反应周期短，总收率达到80％以上，适合大规模工业化生产。

为了实现上述目的，本发明采用的技术手段为：

依泽麦布中间体的制备方法，所述依泽麦布中间体为(S)-1-(4-氟苯基)-5-(2-氧-4-苯基恶唑烷-3-基)戊烷-1,5-二酮，结构式如下：

包括如下步骤：

1)将1-(4-氟苯基)乙酮和硅烷保护剂、有机碱在溶剂中回流反应生成((1-(4-氟苯基)乙烯基)氧)三甲基硅烷；

2)将(S)-4-苯基恶唑烷-2-酮和硅烷保护剂、有机碱在溶剂中反应完全，加入丙烯酰氯缩合得到(S)-3-丙烯酰-4-苯基恶唑烷-2-酮；

3)((1-(4-氟苯基)乙烯基)氧)三甲基硅烷和(S)-3-丙烯酰-4-苯基恶唑烷-2-酮通过缩合反应得到依泽麦布中间体。