[发明专利]一种非线性剂量-效应曲线的批量拟合方法

说明书

本发明涉及一种非线性剂量‑效应曲线的批量拟合方法，包括如下步骤：基础剂量‑效应数据库的构建、拟合参数数据库的构建、剂量‑效应数据读取、剂量‑效应数据单调性判定、单调剂量‑效应数据高频试错拟合、非单调剂量‑效应数据高频试错拟合、最优拟合函数选择合等过程。本发明以非线性函数的拟合参数数据库SVCF为基础，采用高频试错技术对剂量‑效应曲线数据进行批量快速拟合，可在短时间内处理大量数据。非常适用于当前利用定量高通量筛选技术对化学物质进行毒性测试产生的大批量的剂量‑效应曲线数据。

技术领域

本发明属于化学品毒性测试中剂量-效应曲线分析领域，具体涉及针对大批量剂量-效应关系数据集的非线性单调与非线性非单调剂量-效应函数的批量拟合方法。

背景技术

剂量(浓度)-效应关系是毒理学的重要概念，指随着外源化合物的浓度增加，对机体的毒效应的程度增加，或出现某种效应的个体在群体中所占的比例增加，剂量(浓度)-效应关系反映了人体或实验动物对外源化学物毒性作用易感性的分布。浓度-效应关系可用浓度效应曲线来表示，即用效应强弱表示纵坐标，毒物浓度为横坐标，绘制散点图所得的曲线。由于不同毒物在不同条件下引起的效应类型不同，会导致浓度与效应的相关关系不一致。因此，会呈现出不同的浓度-效应曲线类型。非线性剂量-效应关系普遍存在于自然界，根据剂量与效应是否呈单调关系，有单调S型曲线和非单调倒U型、J型曲线之分。单调剂量-效应曲线的特点是在低浓度范围内，随着浓度增加，效应增加较为缓慢，然后浓度增加时，效应也随之急速增加，但当浓度继续增加时，效应应强度增加又趋向缓慢。曲线开始平缓，继之陡峭，然后又趋平缓，成为S型。非单调剂量-效应曲线特点是低剂量刺激，高剂量抑制，即Hormesis效应。

传统化学品毒性测试方法周期长，获取的数据量少。数据分析过程中，研究人员通常将剂量-效应数据输入或拷贝至一些专业的数据统计软件如SPSS、Origin、GraphPad、DPS等进行拟合。非线性拟合过程需要：1)依据剂量-效应数据的变化趋势选择相应函数形式；2)提供函数中参数的初始值。剂量-效应数据拟合单调函数包括常用的Hill、Weibull、Logit等十几组方程【Scholze M，Boedeker W，Faust M，Backhaus T，Altenburger R，Grimme LH.2001.A general best-fit method for concentration-response curvesandthe estimation of low-effect concentrations.Environ.Toxicol.Chem.20:448–457】【SpiessA-N,Neumeyer N.An evaluation of R2as an inadequate measure fornonlinear models in pharmacological andbiochemical research:AMonte Carloapproach.BMC Pharmacol.2010；10:11.】。拟合非单调剂量-效应数据的函数也有多组例如Brain_Consens和Bipha sic函数【ZhuX-W，LiuS-S，QinL-T，ChenF，LiuH-L.2013.Modelingnon-monotonic dose–response relationships:Model evaluation and hormeticquantities exploration.Ecotoxicol.Environ.Saf.89:130–136】以及由单调的Hill函数两两叠合产生的描述非单调数据的多相函数【Di Veroli GY，Fornari C，Goldlust I，Mills G，Koh SB，Bramhall JL，et al.2015.An automated fitting Procedure andsoftware for dose-response curves with multiphasic features.Sci.Rep.5:14701.】。目前，没有一种商业或开源软件涵盖了如此多的函数。以Origin软件为例，拟合前需要将所选定函数式手工输入Origin软件中进行编译，编译通过后方可进行下一步操作，往往需要选定多组函数进行拟合，然后从中选取最优者。此外拟合前函数参数的初始值选择同样是一个难题，若参数初始值与最终拟合值相差不多，通过适当迭代算法，可以找到参数最优拟合值，若相差较大，住住会导致非线性最小二乘方法寻找最优参数值过程中产生奇异矩阵，导致方程拟合失败。研究人员通常依据此前的研究经验或利用不断试错的方法选函数的初始值，然而对于实验中出现的新型剂量-效应数据，研究人员提供的函数初始值往往会导致拟合失败。此前，研究人员做了大量工作，主要集中于利用机器学习的方法如遗传算法寻找拟合方程参数的合适的初始值【任伯帜，锐龙腾.2005.P-III型分布参数估计的改进混合遗传优化适线法.重庆大学学报(自然科学版)28:82–85.】【Watkins P，PuxtyG.2006.A hybrid genetic algorithm for estimating the equilibrium potential ofan ion-selective electrode.Talanta68:1336–1342；】【Niazi A，LeardiR.2012.Genetic algorithms in chemometrics.J.Chemom.26:345–351】。上述研究遗传算法寻找拟合参数初始值效应比较好，唯一不足之处是计算工作量大。