[发明专利]一种β-拉帕醌衍生物及其制备方法和医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种β-拉帕醌衍生物，包括这个化合物制备 方法及作为NQO1靶向抗癌药物的应用。

背景技术

恶性肿瘤严重威胁着人类的健康,攻克和治愈恶性肿瘤已成为当今世界各国药 物研究的热点之一,寻找高效、低毒和特异性强的抗肿瘤药物依然是抗肿瘤药物研究的主 要方向。醌氧化还原酶（NQO1）为体内一种重要的Ⅱ相反应酶，通过去电子还原反应参与机 体内外源物质代谢过程，具有化学保护和生物激活作用。由于NQO1在肿瘤细胞的高表达及 其生物活化的特性,它被认为是治疗多种肿瘤的潜在分子靶标。β-拉帕醌，化学名为3,4- 二氢-2,2-二甲基-2H-萘并[1,2-b]-吡喃-5,6-二酮，是一个最有前景的NQO1靶向药物，它 是有效的NQO1底物，可以在NQO1介导下，通过氧化还原循环反应，产生活性氧自由基，诱导 氧化应激，显著地杀灭NQO1表达的癌细胞。目前，该化合物已进入二期临床研究。

二氢嘧啶酮类化合物是一类非常重要的杂环化合物，它们拥有抗炎、抗病毒、抗氧 化、抗高血压和抗癌等多种活性。二氢嘧啶酮这一分子骨架广泛存在与于药物分子和天然 化合物中，例如：Monastrol，Dimethylenastron,BatzeladineB,SQ32926等。

近年来，在药效团或活性化合物之间进行合理的分子杂合，作为药物发现的新策 略，受到合成化学及药物化学家极大的重视。杂合体化合物一般具有比母体化合物更好的 亲和力和药理作用，是发现具有自主知识产权新化学实体药物的有效途径。本发明的创新 之处在于合成了一种β-拉帕醌与二氢嘧啶硫酮的杂合体，该化合物目前尚未有报道。体外 细胞毒试验表明该化合物对测试癌细胞有较强的抑制作用，NQO1活性实验表明，该化合物 与NQO1具有较高的亲和性，能被NQO1活化，产生活性氧自由基，选择性杀灭肿瘤细胞，可作 为靶向NQO1的抗癌药物进一步开发。

发明内容

本发明的目的在于提供一种β-拉帕醌衍生物。

本发明的另一目的在于提供所述β-拉帕醌衍生物的制备方法和医药用途。

为了实现本发明目的，本发明的β-拉帕醌衍生物，其为具有式I所示结构的化合 物：

(I)。

具体地说，本发明的β-拉帕醌衍生物为1,2,3,4-四氢2-硫代苯并[h]喹唑啉-5,6- 二酮，分子式：C₁₂H₈N₂O₂S、分子量：244.27、外观：橙黄色固体。

本发明还提供上述β-拉帕醌衍生物的制备方法，其为在氩气保护下，将化合物4- 氨基-3-(氨乙基)萘-1-酚溶于溶于二氯甲烷中，并将此溶液用冰浴冷却至0℃，在10分钟 内逐滴加入硫代羰基二咪唑溶于二氯甲烷的溶液，滴加完成后，温度升至室温，反应5-7小 时，反应完成后，蒸除溶剂，用少量乙醇洗涤，得相应的淡黄色固体，加入相应丙酮溶解，并 将此溶液用冰浴冷却至0℃，将溶于0.06MNaH₂PO₄的费米盐滴加入到反应液，控制温度在 10℃以下反应1-3小时，过滤，水洗得橙黄色红色固体。

本发明制备方法的反应式为：

本发明提供的上述β-拉帕醌衍生物为双电子氧化还原酶NQO1的有效底物，可制备治疗 恶性肿瘤的NQO1靶向药物。

本发明的优点及有益效果在于：

1．本发明的β-拉帕醌衍生物具有β-拉帕醌与二氢嘧啶硫酮的结构，结构新颖，具有较 强的抗癌活性和好的选择性；

2．本发明化合物的抗肿瘤活性和成药性优于β-拉帕醌；

3．与NQO1的分子对接实验和NQO1活性实验表明，该化合物与NQO1具有较高的亲和性， 能被NQO1活化，产生活性氧自由基，选择性杀灭肿瘤细胞，可作为靶向NQO1的抗癌药物进一 步开发；

4．本发明的制备方法具有条件温和、操作简单等优点。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1化合物的合成