[发明专利]6-叔丁基-8-二苯基磷氧基-2′-氟阿糖嘌呤核苷及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于化学与医药学领域，具体而言，涉及6-叔丁基-8-二苯基磷氧基-2′-氟阿糖嘌呤核苷的制备方法及应用。

背景技术

白血病是最近多发的一类造血干细胞异常的克隆性恶性疾病，其克隆中的白血病细胞失去进一步分化成熟的能力而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造血组织中白血病细胞大量增生积聚并浸润其他器官和组织，同时使正常造血受抑制，临床表现为贫血、出血、感染及各器官浸润症状。

核苷类药物在临床上广泛用于白血病治疗，如地西他滨、氯法拉滨、阿糖胞苷、环胞苷、6-巯基嘌呤等。这些药物对比丝裂霉素、环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、柔红霉素、阿克拉霉素等来看，效果明显，耐药性小。所以，核苷类的抗白血病药物分子的合成和活性筛选是化学和药学领域研究的热点。

发明内容

为了解决现有技的不足，本发明提供了6-叔丁基-8-二苯基磷氧基-2′-氟阿糖嘌呤核苷的制备方法及应用。发明人在大量的化合物合成和活性筛选中发现，6-叔丁基-8-二苯基磷氧基-2′-氟阿糖嘌呤核苷具有很好的抗HL-60细胞活性。这种化合物的结构式如式I：

同时，我们对其合成方法也进行了研究。解决了现有的合成方法存在着步骤多、收率低、操作繁琐等缺点，如：(1)金属催化偶联反应；(2)6-氢嘌呤核苷的自由基反应。这两类方法均使用到过渡金属催化剂(如钯、镍、钌等)或者难以获得的原料(如格利雅试剂、有机锌试剂等)。同时提供一种高效的6-叔丁基-8-二苯基磷氧基-2′-氟阿糖嘌呤核苷的方法。

本发明的技术方案是：6-叔丁基-8-二苯基磷氧基-2′-氟阿糖嘌呤核苷，其结构式如下：

6-叔丁基-8-二苯基磷氧基-2′-氟阿糖嘌呤核苷的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1，将氟代腺苷(II)加入到醋酸酐中，加热反应，反应完毕后，真空除去溶剂，用乙醇重结晶，得到中间体III，具体反应方程式如下：

步骤2，以甲苯为溶剂，中间体III与特戊酸在10倍量的亚硝酸叔丁酯和10mol％硝酸银作用下，加热到50℃，反应5小时，反应完毕，真空除去溶剂及未反应的低沸点杂质，加入二氯甲烷溶清，水洗，分出有机相，有机相真空浓缩至干，得到中间体IV，具体反应方程式如下：

步骤3，以甲苯为溶剂，中间体IV与二苯基磷氢在硝酸银催化下，加热到90℃，反应5小时，在8位引入二苯基磷氧基，得到中间体V，具体反应方程式如下：

步骤4，中间体V在用氨气饱和的甲醇溶液中室温氨解24小时，真空浓缩，加入甲醇重结晶，得到目标产物I，具体反应方程式如下：

6-叔丁基-8-二苯基磷氧基-2′-氟阿糖嘌呤核苷在制备治疗白血病药物中的应用。

本发明的有益之处为：(1)公开的化合物具有良好的抗HL-60细胞活性；(2)公开的合成方法原料易得、收率高，避免了目前合成方法中苛刻的反应条件，简化了合成操作，适合于药物活性的研究及进一步的大规模生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做详细说明。

实施例1：

在50mL圆底烧瓶中，将脱氧腺苷(II，11g,39.8mmol)加入到醋酸酐(50mL)中，升温至60℃，反应2小时，薄层板跟踪反应进程，原料反应完全，将反应液转移到茄形瓶中，在旋转薄膜蒸发器上除去溶剂，加入氯仿(50mL)溶解，水洗(20mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，除去溶剂，得到无色油状物，收率90％，即为中间体Ⅲ。